9. světový kongres biologické psychiatrie

(Francie, Paříž, 28. června – 2. července 2009)

Dvě zprávy účastníků kongresu

V popředí zájmu byla genetika

Odborný program pařížského kongresu byl nesmírně pestrý a zahrnoval řadu paralelních odborných akcí. Účastník si mohl vybrat nebo volbu vzdát a toulat se po krásách Paříže. Řada psychiatrů zřejmě volila kompromis. V rámci programu byly zařazeny plenární přednášky, sympozia, workshopy, volná sdělení a postery. Účastníků bylo přes 4000. Kongres se odehrával pod taktovkou prof. Kaspera, který 1. 7. po ukončených volbách předal „žezlo“ sympatické Francouzce Florence Thibaut. Ta se na další čtyři léta stala prezidentkou WFSBP (World Federation of Societies of Biological Psychiatry).

Z plenárních přednášek

Hans-Jurgen Möller z Mnichova (opakovaně navštívil ČR, angažoval se v řadě mezinárodních odborných společností a byl zvolen budoucím prezidentem Collegium Internationale Neuro-psychopharmacologicum - CINP) se zabýval metodikou tvorby algoritmů WFSBP. Uvedl hladiny důkazů, které se pohybují od kategorie A (zahrnuje zcela jasné důkazy účinnosti psychofarmaka, tj. ve dvojitě slepých randomizovaných studiích lepší efekt než placebo a stejný nebo lepší efekt oproti srovnávaným účinným látkám) až po kategorii F (absence jakýchkoliv důkazů o účinnosti). V pořadí kroků zohledňuje kromě účinnosti snášenlivost a bezpečnost terapie. První krok by měl spočívat v podání psychofarmaka, které spadá do kategorie A a je minimálně rizikové, druhý krok je pak lék, který splňuje kritéria kategorie A, avšak nese sebou určitá rizika. Relativně kriticky se staví k metaanalýzám. Zdůrazňuje, že i v době medicíny založené na důkazech, značná část terapeutické rozvahy spočívá na klinických zkušenostech, konsenzu a tradicích než na výsledcích sofistikovaných studií.

Velkou pozornost již tradičně přitáhla přednáška Nory Volkow (ředitelky NIDA, National Institute on Drug Abuse v Bethesdě, vnučky Trockého) o neurobiologii závislostí. Za podstatu závislosti lze považovat neschopnost potlačit touhu po droze a její konzumaci. Toto je spojeno s adaptivními změnami nervových okruhů (frontostriatální okruhy, které souvisejí s odměnou/motivací, pamětí/podmiňováním a reaktivitou na stres) a narušením inhibičních kontrolních mechanismů. Přednášející ve zjednodušeném schématu uvedla, kam je možné cílit terapeutické zásahy. Její pohled byl v tomto směru velmi optimistický.

Lars Farde z Karolinska Institutu ve Stockholmu se zabýval molekulárním zobrazováním mozku, které považuje za základní kámen příštího psychiatrického výzkumu. Konkrétně se věnoval mapování radioaktivně značených molekul v lidském mozku pomocí pozitronové emisní tomograie (PET). Molekulární zobrazování se týká vazby radioligandů na neuroreceptory, enzymy nebo transportní proteiny. V současné době jeho využití spočívá hlavně ve studiu patofyziologie mozkových chorob a klinické psychofarmakologii. Dostupnými radioligandy lze zkoumat kolem 25 mozkových proteinů. Nové radioligandy jsou vyvíjeny farmaceutickým průmyslem. K dispozici je nová PET technologie s vysokou rozlišovací schopností ve spojení se sofistikovaným softwarem.

Sympozia (výběr je dán předmětem zájmů autorů zprávy)

K tématům, která nejvíce přitahovala pozornost, patřila nepochybně genetika. Jedno z genetických sympozií se týkalo významu CNVs (copy number variants) v etiopatogenezi duševních poruch. Jde o takové delece či duplikace DNA, které mají rozsah větší, než jeden tisíc bazí. Pokud je prokázán výskyt takové varianty u více než jednoho procenta populace, je označována jako CNP (copy number polymorphism). Dle profesora O´Donovana z Cardiffu jsou CNVs zodpovědné za 10 až 15 procent případů schizofrenie. Prokázáno to bylo již u tří lokusů – 1q21, 15q11 a 15q13. Význam mají CNVs zejména u nově vzniklých onemocnění schizofrenií bez předchozí rodinné zátěže. Profesor Collier z Londýna zaměřil svůj vlastní výzkum na rozsáhlou deleci v pozici 22q21 u schizofrenie, kdy na uvedeném místě se mimo jiné nachází gen pro katechol-O-methyltransferázu. Klinicky tento stav odpovídá velokardiofaciálnímu syndromu (VCFS). Pozoruhodná je velikost odds ratio (podílu pravděpodobnosti) pro vznik schizofrenie při dané deleci, kdy OR = 30 (třicetkrát větší pravděpodobnost oproti nepřítomnosti delece). V případě SNPs (bodových polymorfismů DNA) je pravděpodobnost rozvoje schizofrenie dvacetkrát menší, OR = 1,5. To podtrhuje význam výzkumu CNVs v psychiatrii. Přednášející zkoumal také delece v oblasti genů pro neurexin 1, 2 a 3 (2p). Neurexiny se podílejí například na tvorbě neuronálních synapsí, zejména u glutamátergních neuronů, postsynaptické diferenciaci a vzniku kalciových kanálů. Pokud gen pro neurexin chybí, je poškozen vývoj mozku. Zde je výše odds ratio rovna 8,97 pro rozvoj schizofrenie (tj. 8,97x vyšší pravděpodobnost oproti nepřítomnosti delece). Úctyhodná je velikost výzkumného souboru prof. Colliera – 3000 nemocných schizofrenií a 34 000 zdravých kontrolních jedinců. Neurexiny mají význam také v etiopatogenezi autismu, epilepsie, hyperkinetické poruchy nebo dyslexie. Profesor Craddock z Cardiffu vlastním výzkumem u 5000 případů a 6000 kontrol zjistil, že CNV s označením CACNA1C je významná jak u schizofrenie, tak u poruch nálady. CNVs modifikují klinický obraz poruch nálady – čím je jich více, tím více nalézáme psychotických příznaků.

Jiné genetické sympozium se týkalo endofenotypů duševních poruch. Endofenotyp je takový biologický, morfologický, elektrofyziologický či neuropsychologický marker, jehož výskyt je typicky spojen s přítomností určité duševní poruchy, významně se však také vyskytuje u doposud zdravých příbuzných oproti běžné populaci, je celoživotní a nezávisí na momentálních klinických příznacích. Endofenotyp je relativně snadno kvantifikovatelný a předpokládá se u něj jednodušší genetická podmíněnost oproti komplexní duševní poruše. Profesor Gill z Dublinu za vhodný endofenotyp při výzkumu schizofrenie považuje kognitivní funkce. Polymorfismus genu pro dysbindin vysvětluje 10 procent variance deficitu pracovní paměti u schizofrenie, obdobně je tomu u vlivu polymorfismu genu NOS1 na verbální IQ pacientů se schizofrenií. Třetí gen, zmíněný přednášejícím, je ZNF804A ovlivňující u schizofrenie epizodickou a pracovní paměť. Morfologickým nálezům u schizofrenie se věnovala profesorka DeLisi z Bostonu. Jako dva hlavní nálezy, ověřené třemi desítkami let výzkumu pomocí výpočetní tomografie a magnetické rezonance, uvedla zvětšení mozkových postranních komor (zejména vlevo) a bilaterální difuzní redukci šedé hmoty. Tyto endofenotypy však zatím nejsou využitelné pro rozhodování v rámci běžné klinické praxe. Pozoruhodný endofenotyp schizofrenie, tardivní dyskinézu, uvedl ve svém sdělení profesor Kennedy z Toronta. Tato porucha pohybů byla opakovaně nalezena u skupin nemocných se schizofrenií v Indii, kteří nikdy antipsychotika či jiná psychofarmaka neužívali. Výskyt tardivní dyskinézy je spojen s polymorfismy C957T nebo Taq1A genu pro dopaminový receptor D2, kdy OR = 1,5. Dalšími kandidátními geny pro tardivní dyskinézu jsou DRD3, 5-HT2A, CYP1A2 nebo COMT. Kriticky se ke koncepci endofenotypů v psychiatrickém výzkumu postavil prof. Owen z Cardiffu a poukázal na některé její slabiny. Endofenotyp by například mohl být pouhým epifenoménem, který, jakožto výsledek pleiotropismu genů, s vlastní etiopatogenezou nemoci vůbec nesouvisí. Jinou možností je významný vliv prostředí na rozvoj endofenotypu, který převažuje nad genetickými faktory.

Zajímavé bylo diskusní setkání prof. Lee ze Soulu a prof. Serrettiho z Boloně, zda je farmakogenetika připravena ke klinické aplikaci v psychiatrii. Oba diskutující se shodli, že zatím nikoliv, avšak prof. Serretti byl podstatně skeptičtější než profesor Lee. Dle profesora Lee nejsou jako prediktory léčebné odpovědi na psychofarmaka nalezeny žádné vhodnější faktory než genetické a jejich využití v klinické praxi je otázkou několika málo let, zejména u deprese. Dle profesora Serrettiho je s tím však spojena celá řada problémů – jsou známy četné a dobře hodnotitelné ne-genetické prediktory účinnosti (věk, pohlaví, somatická morbidita, přiordinované léky, dieta), genetické vlivy na účinnost léku jsou nesmírně komplexní (duševní poruchy jsou polygenní, je mnoho polymorfismů a jejich interakcí) a doposud publikované studie jsou velmi heterogenní (velikost souboru, etnikum, pohlaví, způsob hodnocení léčebné odpovědi). Dle řečníka z Itálie bude farmakogenetika v psychiatrii využívána spíše v časovém horizontu desítek let, a to zejména v predikci závažných nežádoucích účinků psychofarmak u malé podskupiny nemocných, obdobně jak tomu je již nyní v onkologii.

Jedno ze sympozií bylo věnováno problematice serotoninu. V poslední době se ukázalo, že polymorfismus serotoninových receptorů, hlavně typu 1A a 2A a serotoninového transportéru, souvisí s psychotickými příznaky, poruchami kognice a lékovou odpovědí. K této problematice přispěli autoři z Psychiatrického centra Praha, kteří sledovali vztah polymorfismu 5-HT 1A ke strukturální a funkční charakteristice mozku. Inhibice 5-HT2A/2C nebo aktivace 5-HT1A receptorů mohou hrát roli v ovlivnění kognitivní poruchy u nemocných se schizofrenií léčených antipsychotiky (AP). Věra Bubeníková-Valešová se zabývala touto problematikou v animálním modelu. Výsledky jsou ve shodě s literaturou a naznačují, že antagonisté 5-HT2A/2C a parciální agonisté 5-HT1A receptorů (např. tandospiron) mohou být účinné v léčbě schizofrenie.

Zajímavé bylo sympozium zaměřené na predikci antipsychotické odpovědi. Haznedar použil DTI (Diffusion Tensor Imaging), které nás informuje o integritě a organizaci bílé mozkové hmoty. Zabýval se hypotézou, že individuální rozdíly v narušení bílé mozkové hmoty mohou ovlivnit reakci na specifická AP u nemocných se schizofrenií. Srovnával respondéry na olanzapin a haloperidol a došel k závěru, že DTI může být relevantní pro predikci lékově odpovědi na specifická AP. Léková odpověď na AP je nepochybně multifaktoriální jev s výraznou genetickou komponentou. Je ovlivněna genetickými variantami. Bylo zjištěno spojení s polymorfismem dopaminergních (D2, D3) a serotonergních (5-HT2A, C) receptorů. Úloha polymorfismů glutamátergních, histaminových a muskarinových receptorů zatím není jasná. K variabilitě lékové odpovědi přispívají také ostatní polymorfismy, související s geny pro synaptickou plasticitu, transport a metabolismus (BDNF, COMT, NRG1, SNAP25). Doposud bylo jasné spojení nalezeno mezi funkčním polymorfismem enzymů podílejících se na metabolismu (CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4) a lékově navozenými vedlejšími účinky. Bylo vyvinuto několik farmakogenetických testů, které jsou zatím v klinické praxi zřídka používány. Nálezy funkční MR (magnetická rezonance) ukazují, že striatum je citlivé na efekt AP. Srovnání nemocných s první psychotickou epizodou ukázalo, že nízká úroveň glukózového metabolismu v nucleus caudatus predikovala odpověď na haloperidol a vysoká úroveň reakci na olanzapin.

Sympozium zaměřené na 60 roků užití lithia v neuropsychiatrii bylo pro nás zajímavé již v tom, že jedno ze sdělení přednesl Martin Alda (dříve pracoval v Praze, pak odešel za Pavlem Grofem do Kanady). Sdělení se zabývalo respondéry na lithium při léčbě bipolární poruchy. Alda se svými spolupracovníky zjistil, že respondéři na lithium, na rozdíl od respondérů na ostatní stabilizátory nálady, mají nízkou komorbiditu, epizodický průběh onemocnění a vysoký výskyt bipolární poruchy v rodině. U kohorty lithiových responderů a jejich příbuzných byly provedeny vazebné a asociační genetické studie. Reakce na lithium splňuje kritéria endofenotypu a definuje homogenní diagnostickou podskupinu bipolární poruchy. Belmaker prezentoval preklinická genetická data, která podporují význam vlivu lithia na inositol v terapeutickém účinku lithia. Schulze informoval o vzniku konsorcia, které se zabývá genetikou lithia (ConLiGen). Konsorcium zahrnuje výzkumníky z Kanady, Německa, Itálie, Japonska, Polska a USA a disponuje  genetickými údaji od více než 1000 nemocných s bipolární poruchou. U 85 lithiových responderů bylo identifikováno 88 SNPs (single nucleotide polymorphism) 15 genů (geny pro inositol-trifosfátový přenos signálu a některé další).

Volná sdělení

V rámci volných sdělení zazněly údaje o prognóze nemocných s prvními epizodami schizofrenie po 4 letech od brněnských autorů. Padesát osm procent nemocných dosáhlo symptomatické remise a většina z nich také splňovala časové kritérium trvání remise. Při první hospitalizaci vykazovali budoucí remitéři razantnější reakci na léčbu než budoucí nonremitéři.

Zajímavé postery

Jeden z posterů upozornil na agresivní projevy vyprovokované alkoholem při léčbě antidepresivy (AD). Popisují tento jev u 40 jedinců obojího pohlaví při léčbě SSRI nebo venlafaxinem. Agresivní projevy zahrnovaly 12 homicidií, sebevraždy, napadení, nechtěný sexuální styk a další poškozující socialní chování. Ve většině případů si postižení na epizodu nepamatovali. Obyčejně šlo o množství alkoholu, které bylo před zahájením a po ukončení antidepresivní léčby dobře tolerováno. V několika případech byl tento fenomén potvrzen opakovanou expozicí. Autoři navrhují upozornit širší psychiatrickou veřejnost. V další práci byly měřeny sérové hladiny VEGF (vascular endothelial growth factor) u depresivních nemocných léčených SSRI. VEGF může hrát roli v etiologii deprese a odpovědi na léčbu. V průběhu léčby nedošlo k signifikantním změnám sérových hladin a nebyla zjištěna korelace s efektem léčby.

Postery českých autorů byly zastoupeny klinickou i preklinickou tématikou:

L. Hosák se svými spoluautory uvedl kazuistiku nemocného se schizoafektivní poruchou a Parkinsonovou chorobou, u kterého došlo dvakrát k rozvoji klozapinem navozené myokarditidy. Zdůrazňují časnou diagnózu, nutnost vysazení klozapinu a cílenou léčbu myokarditidy. M. Kopeček se zabýval možností predikce účinku rTMS (repetitivní transkraniální magnetická stimulace) a venlafaxinu u nemocných s depresivní poruchou pomocí kvantifikovaného EEG (obdobné sdělení zaznělo na konferenci biologické psychiatrie v Luhačovicích a bylo ohodnoceno cenou za nejlepší sdělení mladých autorů). T. Páleníček se zabýval animálním modelem psychózy. Vohlídka z Eli Lilly a Anders z pražské psychiatrické kliniky prezentovali výsledky naturalistické studie s olanzapinem v monoterapii nebo v kombinaci v léčbě manických a smíšených epizod bipolární poruchy.

Satelitní sympozia

Bylo jich relativně méně, než jsme u těchto akcí zvyklí, což zřejmě souviselo s ekonomickou krizí.

Satelitní sympozium firmy Lundbeck bylo věnováno léčbě deprese – od neurobiologie ke klinické praxi. V rámci tohoto sympozia vystoupil Brian Leonard (Galway, Irsko, který také opakovaně navštívil ČR a byl prezidentem CINP). Dle monoaminové hypotézy je deprese dána snížením mozkové monoaminergní funkce. Tato hypotéza stimulovala vývoj většiny aktuálně dostupných AD. Někteří nemocní s depresí však na ně nereagují. Z toho vyplývá nutnost monoaminovou hypotézu přehodnotit ve světle nových poznatků neurovědného výzkumu.V současné době je akceptováno, že akutní neurochemické změny vedou k sekundárním neuroplastickým změnám, které pak navodí další změny v genové transkripci a translaci. Na příkladu escitalopramu (ve srovnání s citalopramem) přes omezení monoaminové hypotézy ukázal, že serotonergní systém hraje důležitou roli. Spustí kaskádu intracelulárních pochodů a ve svém konečném důsledku ovlivní depresi.

Satelitní sympozium firmy Sanofi –Aventis bylo věnováno problematice spánkové architektury s důrazem na fázi s pomalými vlnami (slow-wave sleep; SWS). Ukazuje se, že intervence ovlivňující SWS mohou představovat nový přístup ve zvládání insomnie. SWS také může hrát roli v paměťových funkcích.

Přestože se jedná o zprávu ze světového kongresu biologické psychiatrie, její autoři mají potřebu stručně objasnit stav biologické psychiatrie v naší zemi. Paralelně zde existují dvě odborná seskupení, která se biologickou psychiatrií zabývají – nezávislá Společnost pro biologickou psychiatrii (SBP) a Sekce biologické psychiatrie Psychiatrické společnosti ČLS JEP (dále Sekce). Obě přitom mají své opodstatnění – pouze nezávislá SBP může být členem velmi dobře pracující Světové federace společností pro biologickou psychiatrii (WFSBP), zatímco Sekce je potřebná k udržení kontaktů a jednoty s jinými skupinami psychiatrů v ČR. Přestože vedení Sekce (Hosák, Češková, Přikryl, Drlíková, Maršálek) a SBP (Hosák, Češková, Přikryl, Drlíková, Maršálek, Jirák, Praško a čestný prezident Sikora) je personálně prakticky totožné, činnost SBP má širší záběr a rozsáhlejší členskou základnu. Členy SBP oproti Sekci jsou také psychologové, lékaři nepsychiatři a přírodovědci, jejichž práce je přínosem pro poznání biologických podkladů duševních poruch, a přitom nemá smysl, aby tito odborníci byli členové Psychiatrické společnosti ČLS JEP, když nejsou psychiatři.

Na závěr jedna podstatná informace – 10. světový kongres biologické psychiatrie se bude konat ve dnech 29. 5. - 2. 6. 2011 v Praze a tým místních organizátorů je veden prof. Češkovou, doc. Hosákem a prof. Höschlem. Kongresový poplatek bude pro členy SBP z ČR nižší oproti jiným účastníkům.

Doc. MUDr. Ladislav Hosák, Ph.D.

Psychiatrická klinika

LF UK a FN, Hradec Králové

Prof. MUDr. Eva Češková, CSc.

Psychiatrická klinika LF MU a FN, Brno