Gama oscilace elektroencefalogramu u schizofrenie

Súhrn

Synchronní aktivita neuronů v gama pásmu (> 30 Hz) je považována za podklad vazby mezi funkčně specializovanými neurony, pomocí kterých se tvoří celkové reprezentace vjemů a dalších psychických obsahů. Rozlišuje se více druhů oscilací (spontánní, indukované, evokované a rovnovážné), které odrážejí různé procesy v kódování a zpracování informací, nejspíše jsou však generovány obdobnými neuronálními populacemi. Jednoduchost vyšetření rovnovážných oscilací umožňuje snadné posouzení schopnosti kortexu pracovat a spolupracovat v gama pásmu, a tedy tvořit celistvé, koherentní duševní obsahy. U schizofrenie nacházíme změny v gama pásmu nezávisle na modalitě a typu oscilací. Vztah ke klinickému obrazu schizofrenie, citlivost na vliv psychofarmak, vazba na neuropatologii a farmakologii onemocnění činí z gama oscilací neurobiologicky smysluplný neurofyziologický parametr.

Klíčová slova:
EEG, gama pásmo, oscilace, schizofrenie.

ÚVOD

Tradičně se v klinické praxi používá tzv. kvalitativní hodnocení elektroencefalogramu (EEG): hodnotí se výskyt definovaných morfologických rysů záznamu v časové doméně, tj. tvar záznamu změn elektrických potenciálů mozku v čase. Tento způsob hodnocení je z pohledu psychiatrie přínosný zejména pro diferenciální diagnostiku organických duševních poruch, grafoelementy specifické pro jakékoliv duševní poruchy však nalezeny nebyly. Kvantitativní hodnocení (qEEG) se zaměřuje zejména na frekvenční a fázové charakteristiky EEG, pomocí pokročilých technik je možné lokalizovat zdroje signálu [50]. Tímto způsobem je možné studovat klidový záznam elektrické aktivity mozku i změny aktivity v souvislosti s různými způsoby senzorické stimulace (evokované potenciály, evokované oscilace). QEEG tak dovoluje odpovídat na širokou škálu otázek, týkajících se funkce centrálního nervového systému. V EEG záznamu můžeme pozorovat oscilace s různou frekvencí (delta: 2-4 Hz, theta: 4-8 Hz, alfa: 8-13 Hz, beta 13-30 Hz, gama: > 30 Hz). U schizofrenie jsou pravidelně nacházeny změny v několika frekvenčních pásmech (především theta a alfa), jakož i v různých typech evokovaných potenciálů. V poslední době se zvýšená pozornost zaměřuje na vysoké frekvence EEG, tzv. gama pásmo. Tento přehledový článek se týká fyziologické funkce gama pásma a nálezů u schizofrenie.

1. Gama oscilace

Synchronní aktivita neuronů v gama pásmu (30-100 Hz, podle jiných 30-80 Hz, nad 80 Hz „omega“ pásmo) elektroencefalogramu je považována za podklad vazby mezi jednotlivými neurony, neuronálními sítěmi tak, že tvoří skupiny kódující integrované informace [56]. Teorie distribuovaného kódování informací předpokládá, že neurony, které se podílejí na kódování určitého objektu, synchronizují svou aktivitu a zároveň desynchronizují aktivitu s neurony, které se na aktuálně kódovaném objektu nepodílejí. V jiném kontextu pak synchronizují aktivitu s jinými neurony, tj. stejné neurony mohou být zapojeny v kódování množství informací, což přináší značnou flexibilitu a informační kapacitu [66].

V gama pásmu se rozlišuje několik typů oscilací [20]. Jako „spontánní“ se označují gama oscilace v klidovém EEG záznamu, převážně odrážejí talamokortikální synaptické interakce [41]. „Evokované“ gama oscilace představují časnou odpověď senzorické kůry na stimulus (tzv. fáze kódování stimulu, přibližně do 300 ms od nástupu stimulu). Jsou s nástupem podnětu pevně fázově spjaty. „Indukované“ oscilace vznikají později a odrážejí následné kognitivní procesy v souvislosti se zpracováváním podnětu. Na rozdíl od evokovaných oscilací nejsou se stimulem pevně časově/fázově spjaty [14]. „Rovnovážné“ (steady-state responses, SSR) oscilace jsou oscilace, které převzaly fázi zevního periodického podnětu. Ukazuje se, že jde v podstatě o sumaci jednotlivých evokovaných odpovědí na stimulus [49]. Spontánní, indukované, evokované i rovnovážné oscilace jsou nejspíše generovány stejnými neuronálními okruhy [49], tj. jednotlivé okruhy mají tendenci pracovat v určitých frekvencích, ať již jsou oscilace spontánní nebo evokované – jev bývá nazýván „response susceptibility“.

1.1 Funkční význam gama aktivity

Oscilace v gama pásmu jsou spojeny jak se senzorickými, kognitivními stimuly, tak s motorickými funkcemi.

O synchronizaci aktivity v pásmu gama se uvažuje jako o možném mechanismu, který zprostředkovává komunikaci mezi vzdálenými neurony či skupinami neuronů (neural assemblies), které, na základě funkční specializace v senzorické kůře, kódují rozdílné aspekty stimulu. Gama synchronizace by tak mohla být základem takzvané vazby, která zabezpečí percepci objektu jako koherentního celku, a to navzdory různorodosti jeho aspektů (tvar, barva, pohyb a pod.) [13, 46, 53]. S ději připisovanými fenoménu vazby souvisí zejména pozdní gama oscilace (indukované oscilace), evokovaná gama aktivita nejspíše odráží vlastní zpracování a kódování objektu.

Gama oscilace byly pozorovány v souvislosti s mnohými kognitivními funkcemi. Oscilace v gama pásmu jsou vyšší, pokud je stimulus zpracováván při zaměřené pozornosti [19]. Při opakované prezentaci stimulu dochází k rychlé habituaci [25]. Dále dochází ke zvýšení gama oscilací v souvislosti s učením [44], s percepcí stimulu, který odpovídá obsahu dlouhodobé i krátkodobé paměti [27], či při aritmetických operacích [35]. Individuální variabilita v gama pásmu navíc koreluje s kognitivními parametry [63]. Podobně dochází ke zvýšení gama oscilací v souvislosti se zpracováním emočně významných stimulů [34], v souvislosti s plánováním a prováděním motorických aktů [15], či při komunikaci mezi motorickými a senzorickými oblastmi při provádění volních pohybů. Ukazuje se, že synchronizace v gama pásmu v motorickém a senzorickém kortexu před provedením pohybu by mohla souviset s informací o plánovaném motorickém aktu („efference copy“) tak, aby byl senzorický kortex schopen rozpoznat následnou percepci jako důsledek subjektem iniciované aktivity – čemuž odpovídá redukce odpovědi kortexu na tuto percepci [18].

Na výkon v gama pásmu má však vliv i stav vigility – stimulace retikulárního aktivačního systému zvyšuje zastoupení gama frekvence v EEG [47]. Celkově se zdá, že nezávisle na modalitě jsou gama oscilace spojeny s podobnými jevy a že tedy odrážejí integrativní mechanismy mozku.

1.2 Neurofyziologický podklad gama oscilací

Podkladem gama oscilací jsou pravděpodobně děje spojené s aktivitou kortikálních pyramidových neuronů a talamokortikálních okruhů. Ukazuje se, že klíčový význam mají GABA-ergní interneurony, které koordinují aktivitu skupiny pyramidových neuronů, resp. vytvářejí časové okno pro jejich aktivitu, a tím synchronizují funkci kortikálních efektorových buněk. Gama synchronie vzniká souhrou tří jevů: perisomatickou inhibicí pyramidových neuronů GABA neurony, zpětnovazebnou a dopřednou excitací GABA neuronů glutamátergní signalizací pyramidových neuronů a existencí elektrických synapsí mezi GABA buňkami (gap junctions). Aktivace GABA-ergní buňky vede k oscilacím jejích inhibičních potenciálů ve frekvenci kolem 40 Hz a vede tak k oscilacím ve zpětnovazebných okruzích mezi pyramidovým neuronem a interneuronem [64].

Druhým mechanismem zapojeným do geneze a funkční role (zpracování informací) gama aktivity jsou talamokortikální oscilace [62]. Stimulace talamu vedou ke gama oscilacím v kortexu [5]. V povrchových vrstvách vizuálního kortexu koček byly nalezeny pyramidové buňky, které spontánně pálí v gama frekvenci, které mohou fungovat jako pacemakery gama pásma [23].

2. Gama pásmo u schizofrenie

U schizofrenie jsou porušeny 2 podmínky gama synchronie: Byly zjištěny 1. abnormity některých subtypů GABA neuronů (parvalbuminové a cholecystokininové buňky) 3. vrstvy kůry [39] a 2. redukce glutamátové inervace GABA neuronů 3. vrstvy kůry cestou NMDA receptorů [70]. Díky narušení gama synchronie může být symptomatologie schizofrenie důsledkem chybných vazeb v průběhu integrace percepčních, kognitivních, emočních i motorických reprezentací. Poruchy synchronie mohou být též v pozadí změn evokovaných potenciálů u schizofrenie; nižší amplituda, delší latence: amplituda i latence jsou funkcí množství aktivovaných neuronů a synchronizace aktivity mezi těmito neurony.

2.1 Spontánní oscilace

Většina studií referuje o redukci gama aktivity u schizofrenie [58]. Ukazuje se však, že symptomový profil může být asociován se specifickými charakteristikami gama pásma. Somatosenzorické halucinace vedou ke zvýšení indukované gama aktivity [4], analogicky byl popsán vyšší výkon ve vysokých frekvencích u halucinujících pacientů [60]. Lee a kol. [38] zjistili, že pacienti s převahou pozitivních příznaků měli zvýšenou aktivitu v gama pásmu, s převahou negativních příznaků byla spojena redukce gama pásma. Gordon a kol. [22] hodnotili parametry gama pásma ve spojení se syndromem distorze reality, dezorganizace a psychomotorického ochuzení - syndrom dezorganizace byl spojen s excesem gama aktivity, psychomotorické ochuzení s její redukcí.

Výše uvedené studie hodnotily výkon či amplitudu gama oscilací. Charakteru gama synchronie, tj. podobnosti signálu ve dvou kanálech, se věnovalo výrazně méně pozornosti. Lee a kol. [38] pozorovali redukci gama synchronie ve frontálních oblastech a nad levou hemisférou a zvýšení synchronie v zadních oblastech u celého souboru pacientů se schizofrenií. Syndrom psychomotorického ochuzení byl spojen s redukcí synchronie nad levou hemisférou, syndrom distorze reality se zvýšenou synchronií nad pravou hemisférou, dezorganizace byla spojena s prostorově rozsáhlejším zvýšením synchronie a se zpožděním fáze nad frontálními oblastmi. Bucci a kol. [8] našli redukci výkonu v gama pásmu a koherence v gama pásmu ve fronto-temporálních a fronto-parietálních oblastech pouze u pacientů s tzv. deficitní schizofrenií, u pacientů s non-deficitní schizofrenií změny nepozorovali.

2.2 Event-related oscilace

U schizofrenie byla pozorována redukce gama aktivity v souvislosti s mnoha kognitivními paradigmaty. ERO v gama pásmu jsou u schizofrenie nižší po standardních sluchových stimulech i po terčových stimulech [26], při úkolech vyžadujících spojení částí objektu v organizovaný celek [59, 60]. Změny jsou též nacházeny v paradigmatech zatěžujících pracovní paměť [6]. Schizofrenní pacienti nebyli schopní zvyšovat výkon v gama pásmu v souvislosti se zvýšenými nároky kognitivního testu zaměřeného na aktivaci prefrontálního kortexu [31]. Redukce pozdních evokovaných gama oscilací po terčových stimulech v tzv. odd-ball paradigmatu (používán k vyšetření vlny P300) byla zjištěna i u nemedikovaných pacientů [21]. V P50 paradigmatu vykazovali pacienti se schizofrenií odlišný charakter gama oscilací [9]. Kissler a kol. [35] referovali o nepřítomnosti lateralizace gama oscilací při provádění matematických operací u pacientů se schizofrenií. Byla též nalezena nižší odpověď frontálního kortexu na jeho přímou stimulaci pomocí transkraniální magnetické stimulace (TMS) při současném záznamu EEG – v prvních 100 ms po TMS pulzu byly evokované gama oscilace, jejich amplituda a synchronizace, u pacientů se schizofrenií signifikantně nižší [16].

2.3 Rovnovážné oscilace

Rovnovážné oscilace byly zatím studovány zejména při auditorní stimulaci. Chroničtí pacienti se schizofrenií vykazují deficit auditorních rovnovážných oscilací v gama pásmu, zejména při 40 Hz, snížení výkonu a sfázování (phase locking) v nižších frekvencích se neliší od zdravých probandů [7, 28, 37, 40]. Pro stimulaci 30 Hz nejsou nálezy konzistentní – byly popsány pozitivní [7, 40] i negativní nálezy [28, 37]. Ve studii pacientů s první epizodou [61] schizofrenie bylo při 40 Hz pozorováno nižší sfázování (phase locking, inter-trial) a nižší výkon. Podobně tomu bylo ve 30 Hz, změny však nebyly patrné pro stimulaci 20 Hz. Obdobné změny byly přítomny i u první epizody bipolární poruchy. Změny byly pozorovány bilaterálně, zatímco u schizofrenie byly abnormity zjištěny pouze nad levou hemisférou [61].

V případě vizuální steady-state stimulace byly popsány především změny v theta pásmu [10]. U pacientů se schizofrenií nedošlo k rychlému zvýšení amplitudy a výkonu po zahájení rytmické stimulace a docházelo u nich k pozdějšímu poklesu výkonu a rozpadu koherence mezi sousedními elektrodami po skončení stimulace – ještě ve 2. sekundě po stimulaci byla u pacientů koherence vyšší. Redukci výkonu v theta a alfa pásmu (zejména nad frontálními oblastmi) popsali i další autoři [54, 32, 33]. Wada a kol. [67] popsal redukci v alfa pásmu v okcipitálních oblastech u nemedikovaných pacientů se schizofrenií.

Jedinou studií, která se zabývala vizuální stimulací ve vyšších frekvencích, je studie Krishnan a kol. [36]. Rozdíly byly patrné nad okcipitální kůrou, kde byl u pacientů nižší výkon v beta a gama frekvencích.

Případná analogie deficitu 40 Hz oscilací v auditorním a vizuálním systému tedy zatím není dostatečně prozkoumána. Zdá se však, že i vizuální kortex nemocných schizofrenií vykazuje abnormity v genezi gama oscilací. Změny funkce vizuálního kortexu byly dokumentovány i pro základní percepční procesy: vnímání kontrastu [57], pohybu [29, 30], v zpětném maskování [24]. Analogie s dysfunkcí základních percepčních schopností auditorního systému v systému zrakovém ukazuje i abnormální mismatch negativita při zrakových stimulech [65]. I tyto nálezy, stejně jako modalitně nezávislé změny gama oscilací, mohou ukazovat na obecnější (v kontrastu k regionálně či funkčně specifické) neurofyziologickou dysfunkci centrálního nervového systému u schizofrenie.

2.4 Psychofarmaka (receptorové systémy a gama pásmo)

Bylo již zmíněno, že gama oscilace souvisí s rovnováhou GABA a glutamátového systému [64]. Zvýšení glutamátergní signalizace může souviset s hypofunkcí NMDA receptorů. Aplikace nekompetitivního antagonisty NMDA receptorů ketaminu vedla ke zvýšení non-NMDA glutamátergní aktivity [1, 3, 45], z čehož může rezultovat zvýšení gama oscilací. V animálním modelu bylo takovéto zvýšení opravdu pozorováno [51]. Podobně se může projevovat hyperaktivita dopaminergního systému [43]. Přímé srovnání NMDA antagonistů a dopaminergních látek ukázalo, že i když je zvýšení gama aktivity v nativním záznamu pozorované i po dopaminergních látkách, NMDA blokátory jsou v tomto ohledu mnohem potentnější [51]. Blokáda D2 receptorů vede k redukci gama oscilací [2]. Spojení dopaminergního systému se schopností generovat gama oscilace ukazují i molekulárně-genetické studie [11]. Roli mohou mít i cholinergní mechanismy, zejména spojené s ascendentním aktivačním retikulárním systémem [55]. Taktéž farmaka ovlivňující cholinergní systém mohou mít na charakter gama oscilací vliv. Antagonista muskarinových receptorů skopolamin redukuje aktivitu v gama pásmu [12]. Z výše popsané role GABA-A dysfunkce u schizofrenie plyne terapeutická potřeba selektivního zesílení GABA-A transmise. V současnosti je testován efekt selektivního agonisty GABA-A alfa 2/3 receptorů, látky MK-0777, která byla doposud testovaná v léčbě generalizované úzkostné poruchy, na kognitivní dysfunkci schizofrenie (http://www.clinicaltrials.gov).

2.5 Diagnostická specificita

Deficit v rovnovážných gama oscilacích byl prokázán i u bipolární poruchy [48] či psychózy s časným začátkem (early-onset) [69]. U bipolární poruchy se zdá jít o state marker. U Alzheimerovy choroby je také popsána redukce výkonu v gama pásmu [42] i v event-related gama oscilacích [52].

U epilepsie byl naopak pozorován vyšší výkon v gama pásmu v interiktálním období [68] a zejména bezprostředně před rozvojem epileptického paroxysmu [17], což nejspíše odráží převahu excitačních mechanismů u tohoto onemocnění.

ZÁVĚR

Oscilace v gama pásmu hrají významnou roli v široké škále funkcí mozku. Vztah ke klinickému obrazu schizofrenie, citlivost na vliv psychofarmak, vazba na neuropatologii a farmakologii onemocnění činí z gama oscilací neurobiologicky smysluplný parametr. Jednoduchost vyšetření dělá obzvláště z rovnovážných oscilací vhodného kandidáta pro studium schopnosti kortexu generovat gama oscilace a s nimi spojené fenomény (např. synchronie vzdálených oblastí mozku), relevantní pro neurobiologii schizofrenie. Doufejme, že úsilí, které je v současnosti věnované studiu gama oscilací brzy upřesní jejich význam ve výzkumu patofyziologie schizofrenie a jejich potenciál pro využití v klinické praxi.

Podpořeno Výzkumným záměrem MSM0021622404 a grantem VELA/0160/08.

MUDr. Tomáš Kašpárek, Ph.D.

Psychiatrická klinika LF MU a FN

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: tomas.kasparek@centrum.cz