Problematika časné diagnostiky neuroinfekcí

Souhrn

Diferenciální diagnostika horečky u kojenců je široká. Po vyloučení infekce respirační, močové a gastrointestinální je nutno pomýšlet i na neuroinfekce. Prezentované kazuistické sdělení se věnuje časné diagnostice infekce centrální nervové soustavy a problematice interpretace zánětlivých parametrů v časné fázi bakteriálního infektu. Zdůrazňuje fakt, že časný likvorový nález u bakteriální meningitidy nemusí být zcela rozvinut a upozorňuje na obtíže při interpretaci zánětlivých parametrů ve vztahu k jejich biologickému poločasu.

Klíčová slova:

neuroinfekce – meningitida – zánětlivé parametry – Klebsiella pneumoniae

ÚVOD

Diferenciální diagnostika horečky u kojence je široká. Po vyloučení infekce respirační, močové a gastrointestinální je nutno pomýšlet i na neuroinfekce. Typickými příznaky infekce v oblasti centrálního nervového systému v kojeneckém věku jsou nápadný neklid a zvýšená dráždivost, hypertermie nebo hypotermie, „vysoko laděný“ pláč, změny svalového tonu charakteru hypertonie nebo hypotonie, křeče či porucha vědomí. Meningeální příznaky nemusí být vždy vyjádřeny, na druhé straně, často udávaná pulzující vyklenutá velká fontanela je obvykle až projevem pozdním [1].

Prezentované sdělení formou kazuistiky se věnuje časné diagnostice infekce centrální nervové soustavy a problematice interpretace zánětlivých parametrů v časné fázi bakteriálního infektu.

KAZUISTIKA

Dvouměsíční chlapec byl přivezen zdravotnickou záchrannou službou na naši kliniku pro febrilní stav. Jednalo se o eutrofické a donošené dítě z první gravidity, jejíž průběh byl komplikován patologickým výsledkem v prvotrimestrálním prenatálním screeningu, na jehož základě byl proveden odběr choriových klků. Vyšetření karyotypu však abnormity neprokázalo. Screening nosičství streptokoka skupiny B u matky byl negativní. Chlapec se narodil ve 39. gestačním týdnu plánovaně císařským řezem pro polohu koncem pánevním s porodní hmotností 3420 g a délkou 48 cm. Poporodní adaptace byla v normě. Od druhého dne se rozvinul novorozenecký ikterus, který se nacházel v pásmu observace a nevyžadoval fototerapii. Propuštěn z porodnice byl čtvrtý den, plně kojen. Prospíval dobře a psychomotoricky se vyvíjel normálně, očkování zatím nepodstoupil a užíval jen profylakticky vitamin D a probiotika. Dosud nemocný nebyl, alergické projevy zatím rodiče žádné nepozorovali, byl sledován chirurgem pro hydrokélu a kardiologem pro šelest při otevřeném foramen ovale bez hemodynamické významnosti. Sociální anamnéza byla nenápadná, žil v úplné rodině a v posledním měsíci nebyl v kontaktu s žádným infekčním onemocněním. Otec pacienta měl v osmnácti letech aplikovaný kardiostimulátor pro blíže neurčenou arytmii, matka byla zdravá, sourozence chlapec neměl. V paternální i maternální linii vážné onemocnění rodiče neudávali.

Chlapec měl čtyři hodiny trvající horečku s maximem 38,8 °C rektálně. Od rána byl neklidný, plačtivý, odmítal kojení. Předcházející den se choval zcela normálně. Kromě teploty nebyly anamnesticky patrné žádné další infekční příznaky – nekašlal, rýmu neměl, nezvracel, stolice byla fyziologického charakteru, denně promočil šest plen. Na ambulanci byl ihned změřen C-reaktivní protein (CRP) „bedside“, který byl však nízký (méně než 5 mg/l). Stejně tak moč byla testačním proužkem orientačně negativní.

Při vstupním fyzikálním vyšetření dominoval neklid, který přetrvával i po nakojení, nápadný byl „vysoko laděný“ pláč. Chlapec byl subfebrilní, mírně hypertonický, dobře hydratovaný a kardiopulmonálně kompenzovaný s promptním kapilárním návratem, tepová frekvence 120//min, dechová frekvence 40/min, saturace 98 %. Při febriliích bylo patrné mramorování kůže a mírně prodloužený kapilární návrat akrálně. Velká fontanela byla napjatá jen při křiku, v klidu však v niveau a nepulzující, malá fontanela byla již zašlá. Meningeální příznaky výbavné nebyly. Kůži měl chlapec sušší s intertrigem zejména na krku, v axilách a tříslech, jinak bez dalších patologických eflorescencí. Patrná byla též mírná skrotální hydrokéla bilaterálně. Ostatní somatický nález byl v mezích normy s následujícími antropometrickými parametry – délka 60,0 cm (75. percentil), hmotnost 6000 g (90. percentil) a obvod hlavy 40 cm (75. percentil).

Pro výrazný neklid byl chlapec nejprve vyšetřen dětským chirurgem, avšak nález nesvědčil pro náhlou příhodu břišní. Při ultrazvukovém vyšetření břicha byl popsán fyziologický nález na játrech, slezině, střevních kličkách i na močovém ústrojí.

Vstupní laboratorní vyšetření prokázalo významnou elevaci prokalcitoninu (25 μg/l) při mírně zvýšeném CRP (10 mg/l) a při normálním iontogramu, glykémii, renálních a jaterních parametrech. V krevním obraze byl fyziologický počet leukocytů, v diferenciálním rozpočtu převažovaly neutrofily (78 %), nápadná byla trombocytóza (657 x 10⁹/l) a mikroskopicky popsané vakuolizace neutrofilů a Döhleho inkluze. Parametry acidobazické rovnováhy vykazovaly incipientní metabolickou acidózu (pH 7,41; BE -5,50 mmol/l; laktát 5,60 mmol/l). Negativní močový nález nesvědčil pro infekci močových cest, posléze byl potvrzen i negativní bakteriurií. Kultivační vyšetření neprokázala bakteriální etiologii gastrointestinální infekce, virologické vyšetření stolice bylo též negativní. Rentgenové vyšetření plic ani otoskopie infekční fokus neobjasnily.

Vzhledem ke klinickému stavu, laboratorním nálezům a absenci známek pro respirační, gastrointestinální, otorinolaryngologickou a močovou infekci bylo přistoupeno k provedení lumbální punkce. Mozkomíšní mok byl jasně čirý, vytékal pod lehce zvýšeným tlakem. Ihned po provedení odběru likvoru byla empiricky zahájena intravenózní antibiotická léčba s cefotaximem v dávce 50 mg/kg á 6 hodin.

Cytologické vyšetření likvoru prokázalo jen monocytární oligocytózu a naznačenou možnost tkáňové léze, biochemické vyšetření bylo v normě. Obecně však šlo považovat výsledek za negativní (tab. 1). Následně byla v likvoru mikroskopicky prokázána přítomnost gramnegativních tyčí, léčba byla vzhledem k lepší farmakokinetice změněna na intravenózně podávaný ceftriaxon v dávce 50 mg/kg á 12 hodin. Později byla v likvoru kultivačně prokázána Klebsiella pneumoniae s dobrou citlivostí na ceftriaxon, jiný infekční fokus nalezen nebyl, včetně dvakrát opakovaných negativních hemokultur. Kontrolní lumbální punkce s odstupem 48–72 hodin nebyla vzhledem k dobrému klinickému stavu dítěte a nízké výtěžnosti vyšetření provedena – případná mírná proteinocytologická asociace by byla možná i jako důsledek předchozí lumbální punkce a eradikaci patogenního agens bylo možné očekávat při zavedené antibiotické léčbě v každém případě.

Po zahájení antibiotické terapie došlo stran neklidu a dráždivosti k postupnému zlepšování klinického stavu pacienta, od druhého dne podávání antibiotik byl již zcela afebrilní. Chlapec nezvracel, perorální příjem měl dostatečný. Sonografické vyšetření mozku a neurologické vyšetření bylo normální. Laboratorně se také upravovaly zánětlivé parametry, vývoj ukazuje graf 1. Čtrnáctý den byla ukončena intravenózní léčba ceftriaxonem s převedením na perorální formu – cefuroxim-axetil v dávce 15 mg/kg á 12 hodin.

Od pátého dne pobytu na oddělení však došlo ke zhoršení lokálního nálezu na kůži s tvorbou až mokvavých ložisek intertriga v predilekčních oblastech a objevila se také další nová ekzematická ložiska v obličeji. Podle závěru dermatologického konzilia bylo vysloveno podezření na možnou mykotickou infekci. Po léčebné lokální kůře s krémem s antibiotickou, antimykotickou a kortikoidní složkou (s obsahem natamycinu, neomycin-sulfátu a hydrokortizonu) došlo k regresi nálezu. Mykotické agens ani K. pneumoniae v kůži kultivačně prokázány nebyly.

V dalším průběhu se klinický stav chlapce zcela znormalizoval. Při propuštění byl čilý, veselý, kardiopulmonálně kompenzovaný, neurologicky s normálním nálezem, včetně kontrolního sonografického vyšetření mozku. Antibiotickou léčbu perorálně dobře toleroval, nezvracel, váhově prospíval.

Vzhledem ke koincidenci závažné bakteriální infekce a dermatitidy v časném kojeneckém věku bylo doplněno základní imunologické vyšetření k vyloučení vrozené poruchy imunity. Koncentrace imunoglobulinů základních tříd u chlapce i jeho matky byly v normě, hladina leukocytů, neutrofilů i lymfocytů se upravila. Vzhledem k věku pacienta, kdy lze ještě detekovat transplacentárně přenesené protilátky, bylo však obtížné tyto hodnoty interpretovat. Vzorek suché krevní kapky byl též odeslán ke screeningovému vyšetření na přítomnost excisních kroužků pro imunoglobuliny a T-buněčné receptory na úrovni DNA s normálním nálezem. Tímto vyšetřením byla vyloučena většina vrozených těžkých kombinovaných imunodeficitů (SCID).

V současné době je chlapec zcela bez obtíží, od hospitalizace nemocný nebyl. Chová se přiměřeně k věku, psychomotoricky se vyvíjí dobře, reakce na sluchové podněty jsou normální. Vyšetření sluchových evokovaných potenciálů (BAEP) nebylo vzhledem k příznivému stavu dítěte a nutnosti sedace při uvedeném vyšetření toho času indikováno. Pokud by klinický stav vedl k jakémukoliv podezření na poruchu sluchu, bude vyšetření doplněno. Kontrolní EEG proběhlo s odstupem dvou měsíců po ukončení hospitalizace s normálním nálezem. Pacient zůstává v dalším ambulantním neurologickém i pediatrickém sledování. Proběhlo též vyšetření na pracovišti dětské imunologie, kde byly s odstupem zjištěny hraniční hodnoty celkových imunoglobulinů. Tyto hodnoty bylo vzhledem k věku obtížné interpretovat a je možné, že se jedná pouze o přechodný stav související s proběhlou infekcí. Byla doporučena další kontrola s delším časovým odstupem. Zatím je chlapci doporučen běžný režim a do jasného imunologického závěru se nedoporučuje očkování živými vakcínami a je také nutné zatím omezit kontakt pacienta s kolektivem. Vzhledem k časnému zahájení léčby lze předpokládat dobrý psychomotorický a neurologický vývoj chlapce.

DISKUSE

Případ našeho pacienta poukazuje na problematiku časné diagnostiky neuroinfekcí. Tyto infekce jsou spojeny s vysokou morbiditou i mortalitou a často vyžadují okamžitou intervenci [1]. K diagnóze bakteriální infekce centrální nervové soustavy v časné fázi nejčastěji vedou klinické projevy a elevace zánětlivých parametrů, následně potvrzené cytologickým, biochemickým a kultivačním nálezem v likvoru. V případě našeho pacienta lze polemizovat, zda se jednalo o meningitidu. Na podkladě klinického stavu (febrilie, „vysoko laděný“ pláč, neklid), elevace prokalcitoninu a absence jiných infekčních fokusů (včetně negativních hemokultur) byla provedena lumbální punkce, a to již šest hodin od výskytu první horečky, tedy relativně časně. Lze se domnívat, že se cytologický a biochemický likvorový nález nestihl zcela rozvinout. Průkaz bakteriálního agens v likvoru je možno z hlediska diagnózy považovat za významný, ačkoli výskyt klebsielové meningitidy je raritní jak v dětské, tak i dospělé populaci [2, 3]. V literatuře se popisují dva parametry s nejsilnější výpovědní hodnotou při diagnostice neuroinfekcí, a to koncentrace laktátu v likvoru a sérová hodnota prokalcitoninu [4]. Náš pacient vykazoval pouze výraznou elevaci prokalcitoninu při normální hodnotě mozkomíšního laktátu. Na druhé straně, negativní likvorové nálezy u neuroinfekcí jsou v literatuře častěji popisovány u novorozenců [5], u větších dětí jsou již obvykle v době diagnostiky plně rozvinuty. V našem případě byla léčba suspektní bakteriální neuroinfekce i tak zahájena ihned, aby nedošlo k vážnému poškození pacienta z prodlení. Chybou by bylo, pokud by se na základě negativního cytologického a biochemického nálezu tak nestalo [4].

Vzhledem ke koincidenci závažné bakteriální infekce a dermatitidy v časném kojeneckém věku bylo doplněno imunologické vyšetření k vyloučení vrozené poruchy imunity [6]. Ke screeningu SCID a dalších defektů imunity s výraznou poruchou novotvorby T nebo B lymfocytů bylo využito vyšetření suché krevní kapky na přítomnost excisních kroužků genové rekombinace segmentů pro imunoglobuliny (tzv. KREC) a T-buněčné receptory (tzv. TREC) metodou kvantitativní polymerázové řetězové reakce na úrovni DNA [7].

Kazuistika též zdůrazňuje význam správné interpretace zánětlivých parametrů. Vzhledem k relativně dlouhému biologickému poločasu 24–36 hodin není CRP vhodným ukazatelem pro časnou diagnostiku bakteriálních infekcí, a to zejména u febrilních kojenců do tří měsíců věku. V těchto situacích je vhodnější prokalcitonin s poločasem 6–12 hodin [8, 9]. Stále však platí, že je vždy nutno hodnotit pacienta v kontextu s anamnézou, klinickým nálezem a laboratorními hodnotami. Graf 2 ukazuje biologické poločasy nejčastěji užívaných zánětlivých parametrů v průběhu vážné bakteriální infekce (leukocytóza, prokalcitonin, CRP a sedimentace erytrocytů) [10, 11].

ZÁVĚR

V klinické praxi se občas setkáváme se situacemi, kdy je jednoznačné určení diagnózy obtížné. V této kazuistice předkládáme případ pacienta s možnou klebsielovou meningitidou, který poukazuje na několik aspektů:

1. Likvorový nález u bakteriální meningitidy nemusí být v prvních hodinách zcela rozvinut.
2. Při interpretaci zánětlivých parametrů je nutno brát v úvahu jejich biologický poločas.
3. V případě klinického podezření na bakteriální meningitidu musí být léčba adekvátně vedena i přes diagnostické rozpaky.
4. Vážná bakteriální infekce v novorozeneckém a časném kojeneckém věku může být prvním příznakem imunodeficitu.

Došlo: 18. 12. 2018

Přijato: 9. 1. 2019

Korespondující autor:

MUDr. Jan David, Ph.D.

Klinika dětí a dorostu 3. LF UK

Fakultní nemocnice Královské Vinohrady

Šrobárova 1150/50

100 34 Praha

e-mail: jan.david@centrum.cz