16 PROFYLAXE TROMBOEMBOLICKÉ NEMOCI U PACIENTŮ S MNOHOČETNÝM MYELOMEM

Mnohočetný myelom (MM) je spojen se zvýšeným rizikem tromboembolické nemoci (TEN) i tepenné trombózy. Ve švédské studii [Kristinsson, 2010] byla u 18 627 pacientů s MM zjištěna v prvním roce po diagnóze 7,5krát vyšší incidence TEN a 1,9krát vyšší incidence tepenné trombózy. Zvýšené riziko tepenné trombózy u pacientů s MM bylo zjištěno i v další studii [Libourel, 2010]. V patogenezi trombózy u pacientů s MM se podílí mj. zvýšení hladiny fibrinogenu, které je výraznější po léčbě thalidomid – doxorubicin – dexametazon než po léčbě VAD [Auwerda, 2007]. Bylo pozorováno též snížení proteinu S [Auwerda, 2007] a non-leidenská APC rezistence [Zangari, 2002]. Při léčbě thalidomidem byla zjištěna aktivace trombocytů [Dunkley, 2007]. U MM stejně jako v jiných případech zvýšeného rizika TEN je diskutován význam mikropartikulí nesoucích aktivitu tkáňového faktoru, které jsou zvýšeny, po léčbě obecně klesají, ale zůstávají zvýšené u pacientů s TEN [Auwerda, 2011].

16. 1 Riziko TEN spojené s léčbou

U pacientů s MM se kromě obecně platných rizikových faktorů významně uplatňuje vliv některých léků. Důležitým se tento problém stal po zavedení kombinované léčby zahrnující thalidomid [Zangari, 2001; Bowcock, 2002], nicméně i kombinovaná konvenční chemoterapie zahrnující antracykliny a pulzní dexametazon (VAD, VID) přináší nezanedbatelné riziko trombózy [Kessler, 2011]. Zatímco indukční léčba samotným thalidomidem přináší riziko TEN jen kolem 3–4 % [Weber, 2003; Rajkumar, 2003], kombinace s vysokodávkovaným dexametazonem zvyšuje riziko na 12–26 % [Rajkumar, 2006; Cavo, 2004]. Kombinovaná chemoterapie s thalidomidem přináší v primoléčbě MM riziko TEN až 34 % [Barlogie, 2006]. Léčba relapsu je spojena s nižším rizikem TEN než primoléčba [Zangari, 2003].

Lenalidomid v kombinaci s dexametazonem je rovněž významně trombogenní. Nejsou k dispozici validní údaje o incidenci TEN při léčbě lenalidomidovými režimy bez tromboprofylaxe, neboť ve všech větších studiích byla některá farmakologická profylaxe TEN použita. Jen v malé skupině 12 pacientů léčených kombinací lenalidomidu s vysokou dávkou dexametazonu byl výskyt TEN stupně 3–4 66 % [Zonder, 2010]. Ve studiích s paušálním podáváním ASA 100–325 mg denně byl výskyt TEN (stupeň ≥ 3) při léčbě nově diagnostikovaného MM lenalidomidem v kombinaci s vysokou dávkou dexametazonu 18,2–26 % [Zonder, 2010; Rajkumar, 2010]. Změna dávkovacího schématu z 3 čtyřdenních pulzů dexametazonu na podání 40 mg 1krát týdně vedla k výraznému poklesu rizika TEN z 26 % na 12 % [Rajkumar, 2010], nicméně i toto riziko je třeba považovat za neakceptovatelné. Naproti tomu v průběhu léčby MPR byl při tromboprofylaxi kyselinou acetylsalicylovou (ASA) výskyt TEN jen 3–6,7 % [Palumbo, 2012; Stewart, 2015], což lze vysvětlit nižší dávkou lenalidomidu a celkově nižší dávkou kortikoidů. Riziko TEN při léčbě refrakterního a relabujícího mnohočetného myelomu (RRMM) kombinací lenalidomidem s dexametazonem je významné, dosahuje 11–15 % [Dimopoulos, 2007; Weber, 2007; Wang, 2008].

Na rozdíl od lenalidomidu a thalidomidu se kombinovaná léčba s bortezomibem nejeví z hlediska TEN jako riziková [Wang, 2016], což může souviset s antiagregačním působením bortezomibu [Avcu, 2008]. V rozsáhlé populační studii provedené v USA [Brown, 2016] byla zjištěna incidence TEN u pacientů s MM 10,7 %/100 paciento-let, polovina trombotických příhod byla zaznamenána v průběhu prvních 90 dní indukční léčby. Incidence byla vyšší při léčbě IMiDy, ale také při srdeční nedostatečnosti, v průběhu infekčních komplikací a zejména během hospitalizace.

Pacienti léčení pomalidomidem v monoterapii nebo v kombinaci s dexametazonem dostávali v randomizovaných studiích jako tromboprofylaxi aspirin; výskyt TEN při této profylaxi byl vesměs akceptovatelný (2–3 %) [Richardson, 2014]. Při léčbě kombinací carfilzomib + lenalidomid + dexametazon [Stewart, 2015] byl i přes paušální tromboprofylaxi (která však nebyla blíže specifikována) výskyt hluboké žilní trombózy a plicní embolie 1,8 %, respektive 3,1 %, tedy nesignifikantně vyšší než v kontrolní skupině léčené kombinací lenalidomid + dexametazon (1,0 %, respektive 2,3 %).

Daratumumab v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem výskyt TEN dále nezvýšil [Dimopoulos, 2016].

16. 2 Profylaxe trombózy u mnohočetného myelomu

Základními léky používanými v profylaxi TEN jsou u různých skupin pacientů nízkomolekulární hepariny (LMWH). Acetylsalicylová kyselina (ASA) je méně účinná, proto by podle doporučení ACCP (American College of Chest Physicians) neměla být v této indikaci používána, pokud je možno použít LMWH [Gould, 2012]. V dlouhodobé sekundární profylaxi TEN je pak využíván warfarin a přímé perorální inhibitory dabigatran, rivaroxaban a apixaban. Ve studii MEDENOX [Alikhan, 2003] bylo zjištěno, že u pacientů hospitalizovaných pro akutní interní onemocnění dochází při léčbě enoxaparinem 40 mg denně ke snížení incidence TEN, konkrétně v podskupině pacientů se zhoubným nádorem o 50 %. Vysoký výskyt TEN během indukční terapie MM vedl v několika studiích k přidání anti-trombotické léčby k původnímu protokolu, což umožnilo – byť ne na podkladě randomizace – získání zkušeností s efektivitou různých antitrombotik. V americké studii nedošlo u pacientů léčených thalidomidovým režimem ke snížení rizika TEN podáváním 1 mg warfarinu denně, ale léčba enoxaparinem 40 mg denně dokázala výskyt TEN významně snížit [Zangari, 2004]. Zásadním přínosem byly poznatky z italské studie [Palumbo, 2006], kdy u pacientů léčených kombinací melfalan-prednison-thalidomid byl pozorován výskyt TEN ve 20 % a po přidání 40 mg enoxaparinu denně došlo ke snížení incidence TEN u těchto pacientů na 3 %. Ve studii České myelomové skupiny byl prokázán efekt LMWH na snížení rizika TEN u pacientů s MM léčených konvenční chemoterapií VAD nebo VID, nadto zde byl jako v jediné studii prokázán efekt závislý na dávce, kdy u pacientů léčených LMWH v dávce vyšší než 70 IU/kg denně byla TEN zcela eliminována [Kessler, 2011]. LMWH představuje účinnou profylaxi TEN i při léčbě lenalidomid + dexametazon [Klein, 2009]. V italské studii [Cavo, 2005] byl použit warfarin ve fixní malé dávce (1,25 mg denně) u pacientů léčených kombinací thalidomidu s dexametazonem, což vedlo ke snížení rizika TEN z 26 na 12 %; tento efekt však nelze považovat za dostatečný. ASA, jakkoli je v literatuře zabývající se profylaxí TEN v jiných situacích považována za méně přínosnou než léčba LMWH, byla použita u pacientů s MM opakovaně, a to jak při léčbě thalidomidovými, tak lenalidovými režimy [Niesvizky, 2007].

V roce 2011 byly uveřejněny výsledky první randomizované studie [Palumbo, 2011] porovnávající u pacientů s nově diagnostikovaným MM léčených thalidomidovým režimem antitrombotickou profylaxi LMWH (enoxaparin 40 mg denně), ASA 100 mg denně a nízko dávkovaným warfarinem (1,25 mg denně). Bylo randomizováno 667 pacientů, primárním sledovaným výsledkem byl výskyt závažné TEN nebo akutní kardiovaskulární příhody nebo náhlé smrti během prvních 6 měsíců. Při léčbě LMWH byl výskyt těchto příhod 5 %, při léčbě ASA 6,4 % a při léčbě warfarinem 8,2 %. Rozdíly nebyly statisticky významné. Incidence velkého krvácení byla 1,4 % u pacientů léčených ASA, žádné případy velkého krvácení nebyly u pacientů léčených warfarinem nebo LMWH. Při interpretaci výsledků této studie je třeba vzít v úvahu, že 2/3 pacientů byly léčeny kombinací zahrnující též bortezomib, o němž je známo, že snižuje riziko trombózy.

V další randomizované studii [Larocca, 2012] byl u pacientů léčených indukční léčbou lenalidomid-dexametazon a následně konsolidací melfalan-prednison-lenalidomid porovnáván profylaktický efekt ASA 100 mg denně s enoxaparinem 40 mg denně, incidence TEN v obou ramenech byla nízká a efekt LMWH byl statisticky nevýznamně lepší (1,20 % vs. 2,27 %; p = 0,452). Celkově nízká incidence tromboembolických komplikací v této studii je dána vyloučením pacientů s vyšším rizikem trombózy a použitím nízko dávkovaného dexametazonu v indukci.

Nejsou k dispozici žádné relevantní údaje o účinnosti a bezpečnosti přímých orálních antikoagulancií v primární profylaxi TEN u pacientů s MM ani u pacientů s jinými nádory, očekávány jsou výsledky studie CASSINI zkoumající účinek rivaroxabanu v profylaxi TEN u pacientů podstupujících ambulantní chemoterapii [Khorana, 2017].

V sekundární prevenci TEN u pacientů se zhoubným nádorem je edoxaban podobně účinný a bezpečný jako dalteparin [Raskob, 2018].

Podle doporučení panelu expertů [Palumbo, 2008] pro profylaxi TEN u pacientů léčených thalidomidem nebo lenalidomidem je doporučeno podávat LMWH všem pacientům, kteří jsou léčeni současně vysokou dávkou dexametazonu nebo doxorubicinem. U ostatních pacientů je doporučeno zvážit přítomnost rizikových faktorů (vysoký věk, anamnéza prodělané TEN, centrální žilní katétr, komorbidity jako infekce, diabetes mellitus, srdeční onemocnění, imobilizace, vrozená trombofílie nebo operační výkon) a při přítomnosti více než 1 rizikového faktoru je doporučeno podávat LMWH, při nižším riziku je možno léčit ASA.

16. 3 Doporučený postup pro profylaxi trombotických komplikací u pacientů s mnohočetným myelomem

1. U pacientů bez rizikových faktorů TEN*, kteří jsou léčeni režimy neobsahujícími IMiDy ani kombinaci antracyklinu s vysokodávkovaným dexametazonem není nutná žádná farmakologická tromboprofylaxe, doporučena jsou jen režimová opatření – mobilizace, cvičení, řádná hydratace, kompresní punčochy (úroveň důkazu IV, stupeň doporučení C).
2. U všech ostatních pacientů je doporučena farmakologická tromboprofylaxe. Je u nich možné použít LMWH v profylaktické dávce (enoxaparin 40 mg, bemiparin 3500 j, dalteparin 5000 j, nadroparin u osob s hmotností do 50 kg 0,3 ml, u osob s hmotností 50–69 kg 0,4 ml, u osob s hmotností nad 70 kg 0,6 ml – vše 1krát denně).
3. U pacientů bez dalších rizikových faktorů TEN* lze po dosažení parciální remise považovat za srovnatelně účinný postup ASA 100 mg denně nebo warfarin v terapeutické dávce (úroveň důkazu Ib, stupeň doporučení A pro 1. linii léčby, úroveň důkazu IV, stupeň doporučení C pro další linie léčby).
4. U pacientů s velmi vysokým rizikem (TEN v anamnéze, nově diagnostikovaný MM léčený kombinací IMiDu nebo antracyklinu s pulzním dexametazonem) je možné podat intermediární dávku LMWH (nadroparin, enoxaparin, dalteparin) 100 IU/kg 1krát denně (úroveň důkazu IIa, stupeň doporučení B).
5. U pacientů bez dalších rizikových faktorů TEN* léčených pro relaps MM IMiDy v kombinaci s nízkou dávkou kortikoidů nebo v monoterapii je možné od počátku podávat ASA místo LMWH.
6. U pacientů léčených warfarinem nebo některým z přímých orálních antikoagulancií (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) z jiné indikace je možné tuto léčbu ponechat, neboť lze předpokládat dostatečný tromboprofylaktický efekt těchto léků během léčby MM.

Při léčbě warfarinem je třeba častěji kontrolovat INR, při léčbě přímými orálními antikoagulancii je třeba kontrolovat renální funkce a respektovat jejich kontraindikaci při renální insuficienci podle SPC.

*Za rizikové faktory TEN jsou považovány: upoutání na lůžko, imobilizace končetiny, infekce, srdeční selhání NYHA III–IV, otoky DK, respirační insuficience, paréza nebo plegie končetiny, zavedený centrální žilní katétr, obezita, známá vrozená nebo získaná trombofilní laboratorní odchylka, duplicitní malignita, současná léčba estrogeny, současná léčba erytropoetinem nebo jeho deriváty.