18 MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE NEJASNÉHO VÝZNAMU (MGUS): DOPORUČENÍ PRO SLEDOVÁNÍ A PRO STRATIFIKACI RIZIKA PŘECHODU V MNOHOČETNÝ MYELOM

Monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) je nejčastější se vyskytující typ monoklonálních gamapatií (MG). Diagnóza MGUS je definována přítomností monoklonálního proteinu (M-proteinu), který je možné zjistit v séru/v moči pacienta, nebo přítomností patologického poměru volných lehkých řetězců (FLC) v séru, přičemž nejsou splněna diagnostická kritéria mnohočetného myelomu (MM), Morbus Waldenström (WM), AL-amyloidózy (AL) nebo jiného lymfoproliferativního onemocnění  [Kyle, 2002; Rajkumar, 2014, 2016]. Každému MM předchází vývojové stadium MGUS – obrázek 1 [Landgren, 2009].

18. 1 Diagnóza MGUS

Diagnóza MGUS se stanovuje „per exclusionem“, to znamená na podkladě splnění všech laboratorních kritérií a po vyloučení jiné MG, případně jiného zhoubného B-lymfoproliferativního onemocnění. Poměrně často je MG asociována s  kožními a revmatickými chorobami. S možným výskytem M-proteinu, někdy jenom přechodným, je třeba počítat i u imunodeficiencí [Križalkovičová, 2010; Klincová, 2011]. Diagnostická kritéria MGUS byla aktualizována v roce 2016. Hodnota M-proteinu v séru (non-IgM typ) musí být pod 30 g/l, počet klonálních plazmocytů (PC) v kostní dřeni nesmí přesáhnout hodnotu 10 % a nesmí být přítomny známky orgánového poškození (CRAB-symptomy), které by souvisely s plazmocelulárním onemocněním (tab. 18. 1) [Rajkumar, 2014, 2016, IMWG].

18. 2 Prognostické faktory maligní transformace MGUS

Riziko maligní transformace MGUS do MM nebo jiných asociovaných nemocí je přibližně 1 % ročně [Kyle et al., 2002, 2007]. Pro MGUS typu IgM je riziko maligní transformace o něco vyšší – 1,5 % ročně [Kyle et al., 2005]. Mezi významné prognostické markery maligní transformace patří: koncentrace sérového M-proteinu [Cesana et al., 2002; Kyle et al., 2004], stabilita koncentrace sérového M-proteinu v čase (evolving a non-evolving typ MGUS [Rosinol et al., 2007], izotyp těžkého řetězce M-proteinu [Kyle et al., 2002; Cesana et al., 2002, Kyle et al., 2004], poměr volných lehkých řetězců v séru (FLC ratio) [Rajkumar et al., 2005], přítomnost B-J proteinurie [Cesana et al., 2002], infiltrace kostní dřeně plazmocyty (PC) [Van de Vonk et al., 2014; Cesana et al., 2002; Rosinol et al., 2007], imunoparéza neklonálních imunoglobulinů [Pika et al., 2015; Perez-Persona, et al., 2010; Katzmann et al., 2013], poměr fenotypově normálních a abnormálních populací PC za pomoci flowcytometrické analýzy [Perez-Persona et al., 2007, 2010], přítomnost cirkulujících PC v periferní krvi [Kumar et al., 2005], stanovení těžkých řetězců metodikou hevylite [Radocha, 2015], DNA aneuploidie a cytogeneticlé změny [Kaufmann et al., 2004; Drach et al., 2005]. Ze zobrazovacích vyšetření mají své místo v predikci rizika maligní transformace vyšetření pomocí magnetickou rezonancí (MRI) a pozitronovou emisní tomografií (PET/CT) [Hillengass et al., 2014; Heuck et al., 2011].

18. 3 Rizikové modely maligní transformace MGUS

MAYO model

V roce 2005 byl Mayo klinikou navržen první rizikově-stratifikační model (MAYO model) predikce maligního zvratu MGUS. Tento model byl založen na detekci tří rizikových faktorů: ≥ 15 g/l koncentrace sérového M-proteinu, non-IgG izotyp těžkého řetězce M-proteinu a abnormální (< 0,26 nebo > 1,65) poměr FLC v séru. Bylo zjištěno, že 58 % pacientů s těmito třemi faktory v rizikových hodnotách progreduje během 20 let od stanovení diagnózy (tab. 18. 2) [Rajkumar et al., 2005].

PETHEMA model

V roce 2007 byl Pethema skupinou publikován rizikově-stratifikační model (PETHEMA model) maligní transformace pacientů s MGUS založený na stanovení procenta fenotypově abnormálních PC (aPC) v rámci všech PC kostní dřeně a přítomnosti aneuploidních změn (tzv. DNA index) [Perez-Persona et al., 2007]. Autoři této studie zjistili, že pacienti s MGUS, u nichž je ≥ 95 % PC kostní dřeně abnormálního fenotypu a zároveň je přítomna aneuploidie, mají 46% riziko maligního zvratu v nadcházejících 5 letech sledování. O tři roky později publikovala stejná výzkumná skupina podobný rizikově-stratifikační model progrese pacientů s MGUS, který zahrnoval analýzu proporce aPC stejně jako předchozí model a kontinuální hodnocení stability množství sérového M-proteinu v čase. Vyvíjející se MGUS, tzv. „evolving“, byl definován jako minimálně 10% zvýšení koncentrace M-proteinu v séru během 3 let, jež bylo potvrzeno dvěma následujícími měřeními po nejméně jednom měsíci. Bylo popsáno, že 72 % pacientů s MGUS s ≥ 95% proporcí aPC v rámci všech PC v kostní dřeni a „evolving“ charakterem progreduje během následujících 7 let od stanovení diagnózy, viz tabulka 18. 2 [Perez-Persona et al., 2010].

CMG model

V roce 2017 byl Českou myelomovou skupinou navržen třetí rizikově-stratifikační model (CMG model) predikce maligního zvratu MGUS do MM nebo jiné hematologické malignity. Model byl postaven na základě pěti rizikových faktorů: koncentrace M-proteinu v séru ≥ 15 g/l, patologický poměr FLC (< 0,26 nebo >1,65), infiltrace kostní dřeně PC > 5 %, přítomnost imunoparézy a hodnota sérového hemoglobinu < 120 g/l. Riziko progrese při 10letém sledování bylo 1,6 % pro skupinu bez rizikového faktoru; 16,9 % pro skupinu s 1 rizikovým faktorem; 22,9 % pro skupinu se 2 rizikovými faktory; 39,4 % pro skupinu se 3 rizikovými faktory a 52,3 %, pokud bylo přítomno 4–5 rizikových faktorů (p < 0,001). MGUS skupina, která měla 4–5 rizikových faktorů, měla 63krát vyšší riziko progrese při porovnání s referenční skupinou (p < 0,001) [Sandecká et al., 2017].

18. 4. Diagnostický algoritmus MGUS

V průběhu sledování osob s MGUS používáme standardní panel vyšetření (krevní obraz, základní biochemické vyšetření zahrnující stanovení sérových koncentrací urey, kreatinu, vápníku, celkové bílkoviny, C-reaktivního proteinu, beta2-mikroglobulinu, albuminu, laktátdehydrogenázy, jaterních enzymů, glukózy, dále kvantitativní stanovení imunoglobulinů a FLC v séru včetně stanovení jejich poměru, elektroforézu, případně imunofixaci séra a moči). Vyšetření kostní dřeně není nutné u asymptomatických pacientů s MGUS typu IgG, jestliže sérový M-protein je ≤ 15 g/l a nejsou známky orgánového poškození. Na druhé straně, vyšetření kostní dřeně by mělo být součástí diagnostického algoritmu pro všechny pacienty s MGUS typu IgA a IgM. Zobrazovací vyšetření není běžně doporučováno u pacientů s M-proteinem typu IgG ≤ 15 g/l a při M-proteinu typu IgA ≤ 10 g/l bez kostních bolestí. U všech ostatních pacientů je vhodné provedení RTG celého skeletu, resp. dnes spíše „low-dose“ CT, případně celotělového MR, PET/CT nebo PET/MR vyšetření [Van de Vonk et al., 2014].

18. 5. Dispenzarizace MGUS pacientů

Vzhledem k tomu, že u pacientů s MGUS nedochází s délkou sledování ke snížení rizika progrese, je doporučeno jejich celoživotní sledování.

V prvním roce sledování je doporučeno upřesnit dynamiku nárůstu M-proteinu (např. vyšetření 2., 4., 7. a 12. měsíc v prvním roce) pro určení dynamiky MGUS. Pacienti s nízkým rizikem by měli být dále sledováni po 6 měsících. Pokud jde o stabilní stav bez známek progrese, pak stačí dále již jen každé 2–3 roky. Všichni ostatní pacienti s MGUS by měli být kontrolováni po 4–6 měsících, a pokud jde o stabilní stav, pak stačí jednou ročně [Sandecká et al., 2017, Van de Vonk et al., 2014]. Obecně platí, že s délkou sledování při stabilním MGUS může postupně klesat počet kontrol. Minimální interval jednoho roku mezi kontrolami se však zdá z praktického hlediska optimální dobou, neboť při větším rozvolnění intervalů se pacienti častěji ztrácí ze systému dispenzarizace.  

18. 6 Správný a úplný zápis diagnózy MGUS

Správným diagnostickým výstupem je např. následný vzorový zápis.

MGUS IgG-kappa, nízké riziko transformace

= doporučeny pravidelné kontroly á 12–18 měsíců od druhého roku sledování

MGUS IgG-kappa, nízké až střední riziko transformace

= doporučeny pravidelné kontroly á 6–12 měsíců od druhého roku sledování

MGUS IgG-kappa, střední až vysoké riziko transformace

= doporučeny pravidelné kontroly á 4–6 měsíců od druhého roku sledování

MGUS IgG-kappa, vysoké riziko transformace

= doporučeny pravidelné kontroly á 2–4 měsíce od druhého roku sledování

18. 7. Doporučení pro sledování pacientů s MGUS a pro stratifikaci rizika přechodu v MM

• Po vyloučení jiného typu MG musí být pro stanovení diagnózy MGUS splněna kritéria podle IMWG z roku 2016 (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).
• Optimálním diagnostickým výstupem je zápis obsahující: typ Ig paraproteinu, určení rizika transformace s  doporučenou frekvencí sledování (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).
• Doporučený panel vyšetření v rámci sledování zahrnuje: krevní obraz, základní biochemické vyšetření zahrnující stanovení sérových koncentrací urey, kreatinu, vápníku, celkové bílkoviny, C-reaktivního proteinu, beta2-mikroglobulinu, albuminu, laktátdehydrogenázy, jaterních enzymů, glukózy, dále kvantitativní stanovení imunoglobulinů a FLC v séru včetně stanovení jejich poměru, elektroforézu, případně imunofixaci séra a moči. Vyšetření kostní dřeně je doporučeno u IgG MGUS v případě sérového M-proteinu ≥ 15 g/l a u všech IgA a IgM typů MGUS. Zobrazovací vyšetření není běžně doporučováno u pacientů s M-proteinem typu IgG ≤ 15 g/l a při M-proteinu typu IgA ≤ 10 g/l bez kostních bolestí. U všech ostatních pacientů je vhodné provedení RTG celého skeletu, resp. dnes spíše „low-dose“ CT, případně celotělového MRI, PET/CT či PET/MRI vyšetření (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).
• Frekvence sledování v prvním roce upřesňuje dynamiku MGUS ( interval 2–4 měsíce). Kontrolní vyšetření od druhého roku sledování jsou v intervalech od 2–4 měsíců do 12–18 měsíců v závislosti na míře rizika transformace. Minimální interval jednoho roku mezi kontrolami je optimální dobou z praktického hlediska (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).