8 Léčba mnohočetného myelomu
8. 6 Ixazomib

8. 6 Ixazomib

Ixazomib je první perorální inhibitor proteasomu. Jeho protinádorový účinek je zprostředkován selektivní a reverzibilní inhibicí proteasomu v myelomových buňkách. Přednostně se váže na 20S proteasom, který inhibuje. Lék má charakteristickou chemickou strukturu a kratší disociační poločas ve srovnání s inhibitorem proteasomu první generace – bortezomibem [Kupperman, 2010]. Ixazomib má oproti bortezomibu několik výhod v podobě bezpečnějšího lékového profilu s absencí významné neurotoxicity a možnosti perorálního podání.

Ixazomib („Ninlaro, Takeda“) získal v listopadu 2015 od amerického FDA a v listopadu 2016 od Evropské lékové agentury (EMA) souhlas ke klinickému použití v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem (Rd) při léčbě pacientů, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí linii léčby. V České republice probíhal do listopadu 2017 specifický léčebný program, ve kterém bylo léčeno více než 167 nemocných. Na Slovensku v rámci NPP („Named patient program“) bylo léčených 190 nemocných. Lék nemá zatím k 1. 1. 2018 stanovenou úhradu ani v České republice, ani na Slovensku.

8. 6. 1 Klinické studie u mnohočetného myelomu

Výsledky randomizovaných klinických studií fáze III a vybraných kombinovaných režimů jsou uvedeny v tabulce 8. 6. 1.

8. 6. 1. 1 Ixazomib u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MM (RRMM)

Monoterapie: Klinická účinnost ixazomibu v monoterapii u pacientů s RRMM byla prokázána ve dvou studiích fáze I, a to u výrazně předléčených nemocných, včetně pacientů dříve exponovaných léčbou bortezomibem a lenalidomidem. Do každé studie bylo zařazeno 60 pacientů, kterým byl ixazomib jako jediná účinná látka podáván jedenkrát týdně (1., 8. a 15. den 28denního cyklu) nebo dvakrát týdně (1., 4., 8. a 11. den 21denního cyklu). Účinnost byla prokázána v léčebných režimech s podáváním ixazomibu jak jedenkrát, tak i dvakrát týdně, přičemž u 18 % a 15 % pacientů bylo dosaženo alespoň částečné odpovědi [Kumar, 2014; Richardson, 2014]. Podobná účinnost byla potvrzena v další studii, ve které byl při nedostatečné účinnosti přidáván dexametazon a byla také testována různá dávka ixazomibu (4,0 a 5,5 mg) [Kumar, 2013; Kumar, 2015].

Kombinované režimy: K dispozici jsou výsledky několika vstupních klinických studií fáze I/II u RRMM hodnotící ixazomib v kombinovaných režimech s jinými léky. Paradoxně však byla nejprve testována kombinace s lenalidomidem a dexametazonem u nově diagnostikovaných nemocných (viz níže). K dispozici jsou jen limitované údaje o účinnosti ixazomibu v kombinaci s cyklofosfamidem-dexametazonem, melfalanem-prednisonem, panobinostatem-dexametazonem, pomalidomidem-dexametazonem a thalidomidem a dexametazonem, které potvrzují možnost ixazomibu jako partnerské účinné látky v kombinovaných režimech [Dimopoulos, 2015; Ludwig, 2017; Krishnan, 2016; Reu, 2015; Voorhees, 2015; Zweegman, 2017]. Rozbor jednotlivých studií fáze I a II je nad rámec této publikace. Je však podstatné konstatovat, že na základě výsledků fází I/II jak u RRMM, tak i NDMM bylo rozhodnuto pokračovat ve všech následných randomizovaných studiích s dávkou 4 mg v týdenním režimu (den 1, 8, 15) v cyklu á 28 dnů.

Ve studii fáze III („TOURMALINE-MM1“) je ixazomib v dávce 4 mg v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem (Ixa/Len/Dex) porovnáván s režimem placebo – lenalidomidem a dexametazonem (Len/Dex). Ve skupině Ixa/Len/Dex bylo dosaženo vyššího počtu ORR (78,3 % vs. 71,5 % p = 0,04; z toho CR 14 % vs. 8 %). Výstupy analýzy potvrdily statisticky významné prodloužení PFS ve skupině léčené Ixa/Len/Dex (20,6 vs. 14,7 měsíce; HR = 0,74; p = 0,01) [Moreau, 2016]. Nejčastějším nežádoucím účinkem (stupeň > 3) byla hematologická toxicita v obou ramenech. Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo podobné (Ixa/Len/Dex 17 % vs. 14 % Len/Dex). Četnost neuropatií byla srovnatelná (Ixa/Len/Dex 27 % vs. Len/Dex 22 % všechny stupně; ≥ 3. stupeň Ixa/Len/Dex 2 % vs. Len/Dex 2 %). Mezi nehematologické toxicity se stupněm ≥ 3 patřily: průjem (Ixa/Len/Dex 6 % vs. Len/Dex 3 %), kožní reakce (rash) (5 % vs. 2 %) a arytmie (6 % vs. 3 %) [Moreau, 2016].

8. 6. 1. 2 Ixazomib u pacientů s nově diagnostikovaným MM (NDMM)

Monoterapie: Klinické studie s monoterapií nebyly z etických důvodů provedeny.

8. 6. 1. 2. 1 Ixazomib pro pacienty nevhodné k autologní transplantaci

Kombinované režimy: K dispozici je řada klinických studií fáze I/II u nově diagnostikovaných nemocných jak vhodných, tak nevhodných k provedení autologní transplantace s využitím ixazomibu v různých troj- a čtyřkombinacích. Jejich rozbor je nad rámec tohoto sdělení. Pro registrační řízení byly důležité dvě studie fáze I/II testující toleranci a účinnost kombinace ixazomibu s lenalidomidem a dexametazonem a následně dlouhodobého podávání ixazomibu. Studie hodnotily jedenkrát týdně podávaný ixazomib v kombinaci s Len/Dex (4 mg ixazomibu 1., 8. a 15. den 28denního cyklu, plus Len/Dex) a dvakrát týdně podávaný ixazomib v kombinaci s Len/Dex (3 mg ixazomibu 1., 4., 8. a 11. den 21denního cyklu, plus Len/Dex). V obou studiích byli pacienti léčeni fixním počtem indukčních cyklů v trojkombinačním režimu a následně i udržovací léčbou ve formě ixazomibu v monoterapii ve stejném schématu. Ve studiích bylo dosaženo u 58 % a 67 % pacientů léčebné odpovědi lepší než velmi dobré parciální remise ( ≥ VGPR). Výsledky potvrdily, že léčbu lze vést dlouhodobě, neboť část nemocných zůstala na léčbě po dobu delší než 4 roky a prokázala prohloubení odpovědí na udržovací léčbě [Kumar, 2014; Richardson, 2013]. U NDMM probíhají nyní klíčové randomizované studie fáze III. Ve studii fáze III TOURMALINE-MM2 (NCT01850524) je Ixa/Len/Dx porovnáván s kombinací placebo-Len/Dex na souboru NDMM nevhodných k autologní transplantaci ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Nábor do studie je již dokončen. Ve studii fáze III („TOURMALINE-MM4“) je porovnáván ixazomib s placebem jako udržovací léčbou pacientů s NDMM, kteří odpověděli na indukční terapii a jsou nevhodní pro provedení autologní transplantace. Nábor do studie je stále otevřen.

Data z českého RMG registru potvrzují účinnost ixazomibu v reálné klinické praxi podobně jako v jiných zemích [Terpos, 2017]. Ve společné publikaci s řeckými a anglickými kolegy jsme analyzovali účinnost ixazomibu v reálné praxi u RRMM. Léčba režimem Ixa/Len/Dex dosáhla ORR u 68,5 % pacientů s odhadovaným mediánem PFS 27,6 měsíců [Terpos, 2017].

8. 6. 1. 2. 2 Ixazomib pro pacienty vhodné k autologní transplantaci

Dosud proběhlo a probíhá několik klinických hodnocení posuzujících přínos kombinovaných režimů s ixazomibem u NDMM. Jejich výčet je nad rámec této publikace. Žádná z významných studií doposud (k lednu 2018) nebyla publikovaná in extenso. Do jedné z klíčových studií zaměřené na udržovací léčbu ixazomibem byl již nábor ukončen. Jedná se o randomizovanou klinickou studii fáze III („TOURMALINE-MM4“) porovnávající ixazomib s placebem jako udržovací léčbou u pacientů s NDMM po provedení autologní transplantace.

8. 6. 2 Jiná závažná pozorování

U pacientů s MM s těžkou poruchou funkce ledvin nebo onemocněním ledvin v konečném stadiu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin farmakokinetická studie potvrdila vyšší expozici ixazomibu o 38 %, resp. 39 %. Na základě těchto zjištění je doporučeno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním ledvinovým selháním podávání nižší dávky ixazomibu, a to 3,0 mg. V případě lehké až středně těžké poruchy funkce ledvin redukce dávky není nutná [Gupta, 2016, Ninlaro SPC].

Zvýšená expozice ixazomibu byla prokázána i u nemocných se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (o 27 %, resp. o 20 %), což i v těchto případech vedlo ke snížení dávky ixazomibu na 3,0 mg [Gupta, 2016, Takeda SPC].

Ixazomib v kombinovaném režimu Ixa/Len/Dex významně zlepšuje výstupy u prognosticky nepříznivé skupiny nemocných (tzv. vysoké riziko na základě definice chromozomálních abnormalit) a podle výstupů z této studie je možné, že toto riziko překonává. Ve studii „TOURMALINE-MM1“ byl ve skupině s vysokým rizikem léčených režimem Ixa/Len/Dex interval PFS 21,4 měsíce, což bylo o 12 měsíců více než ve skupině léčených režimem Len/Dex (HR 0,543; p = 0,02) [Avet--Loiseau, 2017]. Za zdůraznění stojí, že u populace pa-cientů s obzvláště špatnou prognózou, kterým byla podávána kombinace Ixa/Len/Dex, byl medián PFS podobný jako u celkové „intent-to-treat“ populace (medián PFS při kombinaci Ixa/Len/Dex činil 21,4 měsíce u pacientů s vysokým rizikem proti 20,6 měsíce u celkové populace a pacientů se standardním rizikem). Interval PFS byl významně lepší, i pokud se k vysoce rizikové skupině přidali nemocní s amplifikací 1q21 (HR, 0,664). Třebaže tato analýza nebyla mezi primárními cíli studie, jde o významné sdělení, neboť pro tento typ nemocných jsme doposud neměli k dispozici významně účinnou léčbu. Přínos 12 měsíců je klinicky významný. Jde o první takto významné pozorování (stejné výsledky jako pro skupinu se standardním rizikem) z randomizovaných klinických studií. Mělo by být validováno další klinickou studií.

8. 6. 3 Vedlejší účinky a tolerance ixazomibu

Ixazomib má příznivý profil bezpečnosti bez vyskytující se kumulativní toxicity a limitované neurotoxicity [Moreau, 2016]. Nejčastějším nežádoucím účinkem je mírná hematologická toxicita (v kombinaci s lenalidomidem je významnější), únava, nevolnost, gastrointestinální toxicita (zvláště průjem, nevolnost nebo zvracení) a kožní toxicita. Většina nežádoucích účinků se vyskytuje jen v nízkém stupni. Pro vývoj kombinovaných režimů je povzbudivé, že přidání ixazomibu do kombinace s lenalidomidem a dexametazonem („TOURMALINE-MM1“) má podobnou míru vedlejších účinků při srovnání kombinace ixazomib-RD s kombinací placebo-Len/Dex (98 % vs. 99 %), včetně závažných vedlejších účinků (47 % vs. 49 %). Míra ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku byla obdobná v obou režimech, což dovoluje dlouhodobou aplikaci režimu [Moreau, 2016]. Většina nežádoucích účinků ixazomibu je zvládnutelná pomocí vhodných profylaktických opatření, přerušením podávání, případně úpravou dávky léku.

8. 6. 4 Dávkování a délka léčby

Vstupní dávka ixazomibu je stanovena na 4 mg v týdenním podání (den 1, 8, 15) v cyklu á 28 dnů. Léčba pokračuje do progrese onemocnění podle SPC léku. Prvním redukčním krokem je dávka 3 mg. Ixazomib se podává jako citrát-esterové proléčivo ixazomib-citrát, který se za fyziologických podmínek rychle a úplně hydrolyzuje na svou biologicky aktivní formu, ixazomib. Na rozdíl od dávkování podle plochy tělesného povrchu (BSA), které se využívá při podávání bortezomibu a karfilzomibu, se v případě ixazomibu pracuje s jednoduchým fixním dávkovacím schématem, neboť populační farmakokinetická (PK) analýza prokázala, že ixazomib má vysokou orální dostupnost a velikost těla nemá na expozici léku žádný vliv [Gupta, 2015]. Optimální dávkování bude ještě předmětem zkoumání. Zdá se, že lze využít intenzivnějšího režimu s ixazomibem podávaným 2x týdně, který je nyní testován v klinických studiích fáze II.

Důležité pro praxi je to, že podávání ixazomibu v dávce 4 mg po jídle s vysokým obsahem tuku snižuje rychlost a rozsah perorální absorpce. Doporučeno je proto podávat ixazomib alespoň hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle [Ninlaro SPC].

8. 6. 5 Doporučení pro léčbu ixazomibem

• Ixazomib je indikován k léčbě dospělých pa-cientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem po 1–3 léčebných liniích v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
• Ixazomib se podává perorálně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle ve vstupní dávce 4 mg jednou týdně (den 1, 8, 15) v 28denních cyklech. Léčba pokračuje do progrese onemocnění podle SPC léku (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).
• U pacientů je doporučena profylaxe herpetických infekcí (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
• Ixazomib v kombinovaném režimu Ixa/Len/Dex významně zlepšuje výstupy u prognosticky nepříznivé skupiny nemocných (tzv. vysoké riziko na základě definice chromosomálních abnormalit včetně skupiny nemocných s amplifikací 1q21) a dle jedné randomizované studie tuto negativní prognózu překonává (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).