8 Léčba mnohočetného myelomu
8. 8. Elotuzumab

8. 8. Elotuzumab

Elotuzumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka cílená proti membránovému glykoproteinu CS1 („SLAMF7, CD2 subset-1 nebo CD319“). Tento povrchový antigen je vysoce exprimován na fyziologických i patologických plazmocytech, nižší exprese je pozorována na NK buňkách a části CD8+ T-lymfocytů. Jen minimálně nebo vůbec je tento antigen přítomen na ostatních buňkách imunitního systému, krvetvorných kmenových buňkách a buňkách jiných tkání [Hsi, 2008; Tai, 2008]. Funkce tohoto glykoproteinu na povrchu plazmocytů zůstává nejasná. Mechanismus účinku elotuzumabu spočívá dominantně v protilátkou zprostředkované buněčné cytotoxicitě („ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity“) [Jelínek, 2016].

Elotuzumab („Empliciti; Bristol-Myers Squibb“) v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem byl v lednu 2016 doporučen v rámci zkrácené procedury Evropskou lékovou agenturou (EMA) k léčbě pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali minimálně 1 linii léčby. Na podkladě tohoto doporučení byl elotuzumab autorizován k výše zmíněné léčbě v rámci Evropské Unie Evropskou komisí v květnu 2016. K lednu 2018 nebyla v České ani Slovenské republice úhrada elotuzumabu doposud stanovena.

8. 8. 1 Klinické studie u mnohočetného myelomu (MM)

8. 8. 1. 1 Elotuzumab u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MM (RRMM)

Při podání elotuzumabu (Elo) v monoterapii nebyla pozorována žádná objektivní odpověď u 35 RRMM pacientů (medián 4 předchozích linií) [Zonder, 2012]. Elotuzumab v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem (Len/Dex) byl nejdříve zkoumán ve studii fáze 1 u 29 pacientů s RRMM (medián 3 předchozích linií). Celkové léčebné odpovědi dosáhlo 82 % (23/28), z toho VGPR 29 % (8/28) a CR 4 % (1/28) léčených pacientů [Lonial, 2012]. Následně do studie fáze 2 bylo zařazeno 73 RRMM pacientů po 1-3 předchozích liniích léčby neobsahujících lenalidomid, z nichž 84 % (61/73) dosáhlo ORR a 42 % (31/73) VGPR [Richardson, 2015]. Do randomizované studie fáze 3 („ELOQUENT-2“) srovnávající režim Elo/Len/Dex a Len/Dex bylo zařazeno celkem 646 RRMM pacientů (medián 2 předchozích linií léčby, 6 % pacientů již bylo vystaveno lenalidomidu). Medián PFS byl 19,4 měsíce v kohortě s Elo/Len/Dex vs. 14,9 měsíce v kohortě s Len/Dex (HR 0,70; p < 0,001). ORR byla 79 %/ ≥ CR 11 % vs. 66 %/ ≥ CR 11 % (p < 0,001 pro ORR). Přidání elotuzumabu k režimu Len/Dex znamenalo 30% redukci rizika progrese onemocnění či smrti ve srovnání s Len/Dex samotným (HR 0,7) [Lonial, 2015].

Randomizovaná studie fáze 2 srovnávající přidání elotuzumabu ke kombinaci bortezomib a dexametazon proběhla u 152 RRMM nemocných. Primárním cílem byl medián PFS, který byl prodloužen v rameni s elotuzumabem (9,7 měsíce vs. 6,9 měsíce, HR: 0,72, p = 0,09). Nicméně tyto výsledky nelze považovat za klinicky významné, respektive obhajitelné pro použití v reálné praxi [Jakubowiak, 2016]. Výstupy z klíčových klinických studií jsou uvedeny v tabulce 8. 8. 1

8. 8. 1. 2 Elotuzumab u pacientů s nově diagnostikovaným MM (NDMM)

Studie fáze III srovnávající lenalidomid plus dexametazon vs. elotuzumab plus lenalidomid a dexametazon již proběhla (NCT01335399), nicméně její výsledky nejsou k 1. 1. 2018 známy.

8. 8. 2 Jiná závažná pozorování

Na základě farmakokinetických studií bylo prokázáno, že elotuzumab lze bezpečně podávat i u pacientů s mnohočetným myelomem a renálním selháním bez nutnosti redukovat dávku [Berdeja, 2016].

Přidání elotuzumabu k režimu Len/Dex vedlo k prodloužení mediánu PFS i u pacientů s vysokým cytogenetickým rizikem – s delecí (17p) nebo translokací t(4;14) ve studii „ELOQUENT-2“ [Dimopoulos, 2017].

8. 8. 3 Vedlejší účinky a tolerance elotuzumabu

Podání elotuzumabu napříč publikovanými klinickými studiemi bylo velmi bezpečné s minimální přidanou toxicitou v rámci kombinovaných režimů se standardně užívanými léky, jako jsou inhibitory proteasomu či immunomodulační látky. Nejčastějším nežádoucím efektem podání elotuzumabu byly reakce spojené s infuzí („IRRs“), jejichž výskyt klesl po zavedení rutinní premedikace (dexametazon, antihistaminika, paracetamol) na přibližně 10 %. Ve většině případů se objevují jen v průběhu první infuze, jsou mírného stupně 1 nebo 2 a téměř nikdy neznamenají ukončení podávané léčby. Ze známých studií obecně nejčastější nežádoucí reakce zahrnují infekce, průjem a slabost. Ve studii „ELOQUENT-2“ v rameni s elotuzumabem mělo 34 % pacientů neutropenii stupně 3 nebo 4 ve srovnání se 44 % v kontrolním rameni, naopak v rameni s elotuzumabem lymfopenie stupně 3 nebo 4 byla pozorována u 77 % pacientů, zatímco v kontrolním rameni pouze u 49 % pacientů, tento efekt se však klinicky nijak neprojevil [Lonial, 2015; Richardson, 2015; Lonial, 2012; Jakubowiak, 2016; Lonial, 2016].

8. 8. 4 Dávkování elotuzumabu a délka léčby

Elotuzumab se podává intravenózně v dávce 10 mg/kg. V 1.–2. cyklu se podává 1x týdně (den 1, 8, 15, 22). Od 3. cyklu a dále se elotuzumab podává 1x za 2 týdny (den 1, 15) až do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity.

8. 8. 5 Doporučení pro léčbu elotuzumabem

• Elotuzumab v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem je indikován u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali 1–3 předchozí léčebné linie (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
• Elotuzumab se podává intravenózně v dávce 10 mg/kg: v 1. a 2. cyklu – 1x týdně (den 1, 8, 15, 22), od 3. cyklu - dále 1x za 2 týdny (den 1, 15) až do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity.
• Před zahájením infuze je doporučeno aplikovat premedikaci v podobě kortikoidů, antihistaminik a paracetamolu 30–60 minut v rámci prevence rozvoje IRRs. Doporučená rychlost infuze elotuzumabu je 5 ml/min (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
• Elotuzumab lze bezpečně podávat pacientům s mnohočetným myelomem a renálním selháním bez nutnosti redukovat dávku (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).