8 Léčba mnohočetného myelomu
8. 1 Thalidomid

Zde uvádíme přehled účinných používaných léků. Dostupné analýzy ze světa i naše vlastní v ČR a SR potvrzují prodloužení dlouhodobého přežití [Brožová, 2017; Hájek, 2016; Kumar, 2008; Krejčí, 2008]. Velmi zdůrazňovaná jsou profylaktická opatření, postupy redukce léků. V textu této kapitoly jsou podrobněji popsány výše uvedené nejúčinnější léky, schválené v Evropské unii a částečně používané a hrazené v ČR a SR. Bohužel se schvalovací procesy ke stanovení úhrady neúměrně prodlužují a řada účinných léků nemá stanovenou úhradu.

Imunomodulační léky tuto kapitolu otvírají. Jde o mimořádně účinnou skupinu léků, která se na dlouhá léta stala základem kombinovaných režimů. Naše zkušenosti v České republice jsou dlouhodobé. S thalidomidem léčíme déle než 15 let, s lenalidomidem déle než 10 let a pomalidomid, nejnovějším z této skupiny, můžeme našim nemocným nabídnout asi 3 roky. Ve druhé skupině jsou seřazeny proteasomové inhibitory, bortezomib, karfilzomib a ixazomib. S imunomodulačnímy léky vytváří vysoce účinné kombinace. Bortezomib byl prvním dostupným lékem z této skupiny a naše zkušenosti jsou delší než 12 let. U všech ostatních léků včetně nové skupiny monoklonálních protilátek jsou naše zkušenosti víceleté především díky významnému množství klinických studií realizovaných v České republice.

8. 1 Thalidomid

Prvním zástupcem skupiny imunomodulačních léků pro léčbu mnohočetného myelomu je thalidomid. Thalidomid je teratogenní lék. Za objevem účinku thalidomidu na MM stojí kolektiv pracovníků Arkansaské univerzity v čele s prof. Barlogiem a zejména pak dr. Singhal, která publikovala první práci na toto téma [Singhal, 1999]. Thalidomid je derivát kyseliny glutamové. Jeho mechanismus účinku není doposud plně vysvětlen a je téměř jisté, že se na celkovém efektu podílí hned několik různých zásahů na úrovni nádorové buňky a jejího okolí [Davies, 2001]. Výsledným efektem thalidomidu a obecně imunomodulačních látek tedy může být kombinace přímého i nepřímého inhibičního efektu na růst myelomových buněk [Hájek, 2005].

V České republice se používal thalidomid od roku 2000 u vybraných nemocných s relabujícím MM. Od roku 2004 byl dovážen a hrazen v rámci Specifického léčebného program. Od roku 2007, kdy byl registrován v EU, je hrazen v primoléčbě nemocných s MM po předchozím schválení pojišťovnou. V České republice je thalidomid používán jak v primoléčbě, tak v léčbě relapsu onemocnění, a to jak v kombinovaných protokolech, tak v monoterapii. S ohledem na použitý thalidomid (Myrin; Lipomed) je aktivní Specifický léčebný program.

Ve Slovenské republice byl thalidomid (Thalidomide; Celgene) stejně jako v EU registrován v dubnu 2008 pro nemocné s NDMM nevhodné k provedení autologní transplantace. Lék však není  kategorizovaný, což znamená, že úhrada je možná jen na základě individuální žádosti o mimořádnou úhradu. Od června 2016 je na základě tzv. „Skupinového povolení na terapeutické použití registrovaného léku v neschválené indikaci“ hrazený zdravotními pojišťovnami i v indukční léčbě (VTD, VTD-PACE) u nemocných s NDMM před provedením autologní transplantace. V léčbě nemocných s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM) se používá zcela výjimečně.

8. 1. 1 Klinické studie u mnohočetného myelomu

8. 1. 1. 1 Thalidomid u relabujících a refrakterních MM (RRMM)

U nemocných s časným RRMM je k dispozici řada účinnějších a bezpečnějších režimů a thalidomid zde má limitované využití. U pokročilých RRMM, kde je cílem najít režim, který je u daného nemocného účinný, by měl být odzkoušen, neboť jde o účinný lék.

Monoterapie: V monoterapii se lék nepoužívá. Nejcennější srovnání a ujasnění významu thalidomidu u RRMM poskytla randomizovaná klinická studie “Optimum” srovnávající monoterapii thalidomidem (100 mg vs. 200 mg vs. 400 mg denně) s dexametazonem u RRMM [Kropff, 2012]. Celková léčebná odpověď v ramenech dexametazon, thalidomid 100mg, thalidomid 200mg a thalidomid 400mg dosáhla 25 %, 21 %, 18 %, a 21 % s minimem kompletních remisí (2–3 %) a mediánem TTP 6,1; 7,0; 7,6; a 9,1 měsíců. Celkové přežití bylo podobné, ale medián trvání léčebné odpovědi (duration of response – DOR) byl signifikantně prodloužen v ramenech s thalidomidem. Ve studii byly pozorovány všechny obvyklé nežádoucí účinky thalidomidu, které byly jasně závislé na kumulativní dávce. Studie Optimum potvrdila, že dávka 100–200 mg/den je optimální z pohledu vyváženosti účinnosti a nežádoucích účinků. Podobné výsledky přinesla francouzská studie, která jasně prokázala, že 400 mg oproti 100 mg denně nepřináší žádné zlepšení výsledků léčby, jen vyšší toxicitu léčby [Yakoub-Agha, 2012].

Thalidomid s dexametazonem: Vyšší počet léčebných odpovědí 46 % (95 % CI 42–51 %) byl pozorován při analýze studií u RRMM s použitím thalidomidu s dexametazonem [Von Lilienfeld-Toal, 2008]. V klinické praxi se tato kombinace zpravidla nepoužívá, neboť jsou k dispozici účinnější kombinace. Rozbor randomizované studie s kontrolním ramenem TD (thalidomid a dexametazon) je uveden níže [Garderet, 2012].

Kombinované režimy: Byla publikována řada studií s využitím troj- a čtyřkombinací. Nejcennější výstupy představuje randomizovaná klinická studie srovnávající režim VTD (bortezomib, thalidomid a dexametazon) s režimem TD u nemocných s MM progredujících po autologní transplantaci [Garderet, 2012]. Počet kompletních remisí (CR) a „near-CR“ byl významně vyšší ve skupině VTD (45 % vs. 25 %, p = 0,001). Medián PFS byl statisticky významně delší pro VTD skupinu (19,5 vs. 13,8 měsíců; HR 0,6; 95 % CI, 0,44–0,80; p = 0,001). U celkového přežití ve dvou letech byl pozorován trend k prodloužení při použití režimu VTD (71 % vs. 65 %, p = 0,093), přičemž medián DOR byl ve skupině VTD signifikantně delší (17,2 vs. 13,4 měsíců, p = 0,03). Při konvenčním intenzivním podání bortezomibu v kombinaci s 200 mg  thalidomidu denně však stupeň 3 periferní neuropatie u režimu VTD dosáhl 31 % oproti 14 % při TD (p = 0,001) [Garderet, 2012].

Nově je thalidomid testován v řadě kombinovaných režimů s novými léky (karfilzomib, ixazomib, daratumumab, isatuximab, pomalidomid) [Sonneveld, 2015]. Rozbor těchto režimů je nad rámec těchto léčebných doporučení, neboť zatím schází výstupy z randomizovaných klinických studií.

8. 1. 1. 2 Thalidomid u nově diagnostikovaných MM (NDMM)

Z etických důvodů nejsou k dispozici klinické studie hodnotící efekt thalidomidu v monoterapii u NDMM. Ani použití režimu TD není u NDMM indikované, neboť nejsou k dispozici randomizované klinické studie a je zjevné, že jsou k dispozici účinnější léčebné kombinace. Použití thalidomidu v primoléčbě je obecně na ústupu, a to především z důvodu nežádoucích účinků léku a nástupu řady bezpečnějších a účinnějších léků. Dnes se používá thalidomid výhradně v kombinovaných režimech a to krátkodobě. Snad nejvýznamnější místo má doposud v krátké indukční léčbě v režimu VTD (bortezomib-thalidomid-dexametazon) před autologní transplantací. U seniorů by neměl být režim na bázi thalidomidu (CTD, MPT) první volbou, třebaže v roce 2018 patří stále mezi možné standardní postupy současnosti u nově diagnostikovaných nemocných s MM.

8.1.1.2.1 Thalidomid pro pacienty nevhodné k autologní transplantaci

Jasně pozitivních výsledků bylo dosaženo ve srovnání s kontrolním režimem melfalan prednison. K dispozici jsou dnes výsledky celkem osmi velkých randomizovaných klinických studií (tab. 8. 1). V šesti z nich byl srovnáván a potvrzen zásadní přínos přidání thalidomidu k původnímu standardu léčby, kombinaci melfalanu s prednisonem (MPT vs. MP) [Palumbo, 2008; Facon, 2007; Hulin, 2009; Wijermans, 2010; Waage, 2010; Beksac, 2011]. Kromě významně lepší celkové léčebné odpovědi (5 z 6 studií) a prodloužení doby do relapsu onemocnění (4 ze 6) bylo zlepšeno i celkové přežití ve dvou francouzských studiích (IFM 99-06 a IFM 01-01). Dvě metaanalýzy jednoznačně potvrdily přínos MPT režimu v primoléčbě [Fayers, 2011; Kapoor, 2011]. Přínos přidání thalidomidu k režimu MP statisticky významně zvýšil pravděpodobnost delšího (HR = 0,83; 95 % CI 0,73–0,94; p = 0,004), což v reálné praxi znamenalo prodloužení mediánu celkového přežití  o 6,6 měsíců (32,7 vs. 39,3 měsíce pro MPT), respektive o 20 % oproti režimu MP [Fayers, 2011]. Podobně to platilo pro PFS (20,3 vs. 14,9 měsíce, HR = 0,68; 95 % CI 0,61–0,76; p < 0,0001). Nebylo pozorováno, že by výsledky léčby byly ovlivněny známými prognostickými faktory. Nebyl pozorován rozdíl v přežití od následné progrese v závislosti na typu léčby [Fayers, 2011]. Morgan et al. porovnali v randomizované klinické studii režim CTD (cyklofosfamid, thalidomid a dexametazon) oproti MP režimu [Morgan, 2011]. I v této studii byla léčebná odpověď signifikantně lepší ve skupině CTD (63,8 % vs. 32,6 %; p < 0,0001) s vyšším počtem CR (13,1 % vs. 2,4 %). Celkové přežití korelovalo s hloubkou léčebné odpovědi (p < 0,0001) a příznivým nálezem chromozomálních abnormalit (p < 0,001), třebaže rozdíly v PFS a OS nebyly celkově pozorovány [Morgan, 2011].

Naše zkušenosti s režimem CTD jsou pozitivní jak v primoléčbě, tak v relapsu onemocnění a byly opakovaně prezentovány [Zemanová, 2008; Krejčí, 2011; Minařík, 2013]. Medián intervalu TTP byl 15 měsíců, OS od zahájení léčby CTD režimem 31,5 měsíce a DOR 15,2 měsíce, přičemž nebyly pozorovány rozdíly u všech intervalů mezi režimy senior a junior [Zemanová, 2008]. Celkové výsledky s léčbou thalidomidem za dobu 10 let jeho používání v ČR u 887 hodnocených nemocných byly publikovány v roce 2013. Celková léčebná odpověď byla 63,6 % včetně 13,4 % CR. Medián intervalu TTP byl 16,6 měsíců a medián OS 41,9 měsíců. I naše zkušenosti potvrzují typický výskyt nežádoucích reakcí souvisejících s thalidomidem včetně polyneuropatie s četností 47 % (většinou stupeň 1–2; 44 %) [Minařík, 2013].

8. 1. 1. 2. 2 Thalidomid pro pacienty vhodné k autologní transplantaci

U nemocných indikovaných k autologní transplantaci je řada srovnání indukační léčby. Zdůrazňujeme jen výsledky ze studie s režimem CTD ve studii MRC IX se signifikantním zvýšením léčebných odpovědí pomocí režimu CTD oproti konvenčnímu indukčnímu režimu (82,5 % vs. 71,2 %; p < 0,0001) [Morgan, 2012]. Ve všech studiích byla potvrzena možnost následného sběru dostatečného počtu krvetvorných buněk. V roce 2013 byla provedena studie (IFM 2013-04) porovnávající indukční režim CVD vs. VTD. Statisticky významné bylo zlepšení ORR (92 vs. 83 %), zároveň bylo výrazně vyšší procento dosažení VGPR (70 vs. 60 %; p = 0,05) [Moreau, 2013]. Podle očekávání však nedošlo k výraznému nárůstu periferní neuropatie (21 % vs. 12 %; stupeň 3–4: 7,7 % vs. 2,9 %). Nebyl ani zásadní rozdíl  ve kvalitě následné mobilizace (9,2 vs. 10,7 x 10⁶ CD 34+ buněk/kg). Stejné závěry byly i ve španělské PETHEMA/GEM Study [Rosiňol, 2012], kde byly porovnávány režimy VTD, VD a VBMCP/VBAD/B se signifikantně lepším PFS ve prospěch VTD (56,2 vs. 28,2 vs. 35,5 měsíců; p = 0,01). Na základě těchto studií je od roku 2013 doporučován jako standardní indukční režim VTD u pacientů vhodných k autologní transplantaci.

8. 1. 2 Jiná závažná pozorování

Problematika podskupiny vysoce rizikových („high-risk“) nemocných: Nejrobustnější data přinesla analýza provedená Morganem a spol. ve výše uvedené studii MRC IX (CTD vs. MP u seniorů; CTD vs. konveční indukce u juniorů před transplantací). Nemocní byli klasifikováni jako MM s příznivým nebo nepříznivým FISH cytogenetickým nálezem, přičemž nepříznivý FISH nález znamenal přítomnost některé z následujících chromosomálních abnormalit: amp1q, t(4;14), t(14;20), t(14;16) a del(17p). Příznivý FISH cytogenetický nález zahrnoval hyperdiploiditu, del(1p32), t(11;14), and t(6;14). Nemocní neindikovaní k transplantaci s nepříznivým nálezem měli zásadně horší PFS (medián 12 vs. 14 měsíců) i OS (medián 24 vs. 37 měsíců) [Morgan, 2011]. Při použití režimu CTD došlo k pozitivnímu vlivu na celkové přežití jen u skupiny s příznivým nálezem a toto zjištění se týkalo jak seniorů, tak juniorů [Morgan, 2011; Morgan, 2012]. Z analýz České myelomové skupiny a řešených grantů v ČR vyplývá, že thalidomid nepřekonává negativní prognostický vliv chromozomálních abnormalit určujících špatnou prognózu [Krejčí, 2011; Minařík, 2013].

Thalidomid nemusí být redukován v případě renální insuficience (viz kapitola 12) nicméně v metaanalýze bylo prokázáno, že u nemocných s kreatininem nad 176 µmol/l je snížen jeho přínos pro nemocné s MM z pohledu intervalu PFS, zatímco celkové přežití není ovlivněno [Fayers, 2011].

8. 1. 3 Vedlejší účinky a tolerance thalidomidu

Použití thalidomidu má svá rizika a je provázeno řadou vedlejších účinků a řadou profylaktických opatření. Klíčovým opatřením je zamezení možnosti uplatnění jeho teratogenního účinku. Ve stávajících doporučeních trvají bezpečnostní doporučení uplatněná ve Specifickém léčebném programu v ČR. Pro ženy s možností otěhotnění je použití thalidomidu kontraindikací a lék by jim neměl být podáván, pokud je k dispozici jiný účinný lék bez teratogenního efektu (např. bortezomib). Toto není velkou limitací, neboť medián věku nemocných s mnohočetným myelomem je kolem 65 let a jen nepatrný počet žen (odhadem < 0,5 %) tak z tohoto důvodu thalidomid nedostane. Těmto ženám bude nabídnut nejméně stejně účinný léčebný režim na bázi bortezomibu. K použití thalidomidu je vázán bezpečnostní program, který musí být vždy dodržen [Hájek, 2005].

Mezi časté, léčbu komplikující nežádoucí účinky thalidomidu patří: senzomotorická polyneuropatie, tromboembolismus, zácpa, ospalost, třes, suchá kůže a sliznice, alergický exantém.

Nejdůležitější z nich je senzomotorická polyneuropatie, jejíž vznik je závislý na kumulativní dávce thalidomidu. Neexistuje prevence a jediným správným krokem je velmi včasné zastavení léčby thalidomidem. Pro thalidomidovou neuropatii je charakteristické, že její reverzibilita je malá a ke zlepšení stavu dochází po dlouhé době. Druhým nejvýznamnějším rizikem použití thalidomidu je zvýšená četnost tromboembolických komplikací, zejména při použití kombinovaných režimů. Existuje proto doporučení povinné profylaxe tromboembolické nemoci, nejčastěji s využitím nízkomolekulárního heparinu nebo kyseliny acetylsalicylové podle rizikovosti nemocných (viz kapitola 16). Dalším nepříjemným vedlejším účinkem je zácpa. Především u starších nemocných a nemocných užívajících analgetika s podobným vedlejším účinkem může při nepozornosti vzniknout až ileózní stav. Preventivní upozornění na vhodná dietetická opatření a profylaktické podávání laxativ (např. Lactulosa 1 lžíce denně) jsou přiměřená opatření. Výměna léků tlumících bolest za lék bez vedlejšího účinku zácpy je někdy nutností a dalším vhodným opatřením [Hájek, 2005]. Méně závažné nežádoucí účinky – třes, suchá kůže a sliznice, spavost – se při nižších dávkách vyskytují ojediněle a dobře reagují na snížení dávky. Ojediněle se rovněž vyskytuje alergická reakce v podobě generalizovaného zarudnutí kůže. Hematologická toxicita je minimální a zpravidla může provázet léčbu jen nekomplikovaná neutropenie a výjimečně trombocytopenie [Hájek, 2005].

8. 1. 4 Dávkování thalidomidu

Optimální dávka je 100–200 mg denně. V kombinovaných režimech se zpravidla používá dávka 100 mg [Hájek, 2005]. I malé dávky, 50–100 mg denně, mají u jisté podskupiny nemocných významnou léčebnou účinnost [Durie, 2002; Maisnar, 2007]. Toxicita thalidomidu, zpravidla nedovolí delší než roční použití thalidomidu u více než poloviny nemocných. Podobně asi 2/3 nemocných ukončí předčasně plánovanou udržovací léčbu dávkou 100 mg thalidomidu.

Souhrnem, lék je používán perorálně v běžné dávce zpravidla 100 mg denně večer před spaním. Dávka thalidomidu může být dále upravena při nutnosti redukce na 100 % dávky ob den nebo 50 % dávky denně (není jasné, co je lepší).

8.1.5 Doporučení pro léčbu thalidomidem

• Thalidomid je účinným lékem s významnou toxicitou. V primoléčbě by léčebný režim výhradně na bázi thalidomidu neměl být první volbou, pokud jsou k dispozici účinnější a bezpečnější léčebné možnosti (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).
• Thalidomid je účinný lék u MM. Je indikován v primoléčbě i relapsu onemocnění (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).
• Kombinované režimy na bázi thalidomidu jsou účinnější než monoterapie a optimální je využití režimů s kombinací alkylační látky (melfalan, cyklofosfamid) a glukokortikoidu a případně bortezomibu (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia), v budoucnosti případně novými léky na základě dostupným dat (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).
• Je doporučeno používat thalidomid v běžné dávce 100 mg denně večer před spaním v indukční léčbě a v udržovací léčbě nebo lépe krátkodobé konsolidační léčbě. Minimální dávka není stanovena (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).
• Thalidomid nepřekonává negativní prognostický vliv tzv. nepříznivých chromozomálních aberací a neměl by tedy být lékem první volby u těchto nemocných (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).
• Mezi klíčová profylaktická opatření patří použití nízkomolekulárního heparinu nebo kyseliny acetylsalicylové jako profylaxe žilní trombózy po dobu léčby, použití laxativ a použití thalidomidu večer před spaním (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).
• Polyneuropatie je nejzávažnějším nežádoucím účinkem thalidomidu. Časná redukce dávky a časné zastavení léčby jsou vhodným opatřením. Rozvoj polyneuropatie do stupně dva by měl být signálem k zastavení léčby, existují-li jiné dostupné léčebné možnosti (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
• Thalidomid je teratogenní lék a při jeho použití je nezbytné dodržet přesně stanovený bezpečnostní program daný regulačními úřady (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).
• Konsolidační léčba režimem s thalidomidem je účinná a měla by být jednou z léčebných modalit po provedení vstupní indukční a případně myeloablativní léčby (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).