Současnost a perspektivy léčby akromegalie

Súhrn

Akromegalie je vzácné onemocnění způsobené nadprodukcí růstového hormonu, které zhoršuje kvalitu života a významně zvyšuje morbiditu a mortalitu pacientů. Moderní specializovaná operační léčba, radiochirurgie, radioterapie a farmakoterapie zásadně zlepšily terapeutické možnosti a perspektivu pacientů. Současné léčebné modality umožňují individuálně volit optimální postup pro konkrétního pacienta a dosáhnout inaktivity akromegalie. Farmaceutický průmysl připravuje nové formy podání užívaných účinných látek i koncepčně nové formy medikamentózní léčby (např. oktreotid v kapslích, CAM2029, Somatoprim, ATL1103).

Klíčová slova:
akromegalie – analoga somatostatinu – kabergolin/carbegolin – léčba – nové léky – pegvisomant

Úvod

Akromegalie je závažné vzácné onemocnění, způsobené nadprodukcí růstového hormonu (GH – growth hormone). Prevalence onemocnění se pohybuje okolo 100 osob na 1 milion obyvatel. Téměř vždy je onemocnění způsobeno adenomem hypofýzy a jen zcela výjimečně má jinou příčinu (Mc Cuneův-Albrightův syndrom, extrahypofyzární nádor produkující GH nebo GH-RH (growth hormone releasing hormone) a karcinom hypofýzy jsou extrémně vzácné). Hypofyzární adenom produkuje autonomně růstový hormon a v přibližně 30 % bývá přítomna kosekrece i dalšího hypofyzárního hormonu, nejčastěji prolaktinu a výjimečně i TSH. Adenomy jsou v 95 % případů sporadické a jen v 5 % se vyskytují v rámci některého z familiárních syndromů.

Diagnóza akromegalie bývá u většiny pacientů stanovena obvykle až po několika letech trvání onemocnění, když má nádor v 75–80 % případů charakter makroadenomu (> 1 cm alespoň v jednom rozměru) a když bývají příznaky onemocnění již výrazněji rozvinuté [1]. Nadbytek GH a jím stimulovaného inzulinu-podobného faktoru 1 (IGF1), který je významným mediátorem působení GH (kromě přímého působení GH) na tkáně, má dopad na celou řadu orgánů s odpovídajícími klinickými projevy. Neléčené onemocnění výrazně zvyšuje morbiditu, zhoršuje kvalitu životu, zvyšuje mortalitu zejména na kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění a zkracuje délku života přibližně o 10 let [2]. Nádor svou velikostí může též působit lokální příznaky jako poruchy zorného pole při supraselární propagaci s útlakem optických nervů, bolesti hlavy, diplopii při porušení okohybných nervů a výjimečně při mimořádně velkém tumoru i hydrocefalus a epilepsii. Poškození zdravé hypofýzy nádorem vede k rozvoji hypopituitarizmu parciálního nebo úplného (panhypopituitarizmu).

Léčba akromegalie

Cílem léčby akromegalie je normalizace koncentrace GH nebo případně zablokování působení GH na cílové tkáně a odstranění nebo zmenšení adenomu. Optimální je situace, při níž se těchto cílů dosáhne bez dalšího poškození zdravé části hypofýzy. Vzhledem k tomu, že u většiny pacientů je v době diagnózy onemocnění již přítomen makroadenom, který často není možné celý odstranit, je léčba komplikovanější a vyžaduje obvykle multimodální terapeutický přístup (schéma).

Chirurgická léčba

Nejrychlejším a nejúčinnějším způsobem léčby je operační odstranění celého adenomu hypofýzy a operace je doporučována jako primoterapie [3]. Není-li možný radikální výkon, pak je cílem maximální zmenšení adenomu s podstatným snížením koncentrací GH a IGF1 v cirkulaci. Na specializovaných pracovištích je dosahováno normalizace IGF1 po operaci adenomu hypofýzy, pokud hodnotíme všechny operované pacienty neselektovaně, v 61 % případů (hodnoceno z našeho souboru celkem 105 pacientů; 16 pacientů s mikroadenomy). U mikroadenomů bylo v našem souboru dosaženo radikální resekce v 75 % a u makroadenomu v 58,4 %. V případech, v nichž lze z předoperačního vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) předpokládat radikální resekci (v našem souboru 80 pacientů), je dosaženo pooperačního vyhasnutí aktivity akromegalie v 77,5 % případů. V případech, v nichž lze z MRI nálezu předpokládat, že radikální výkon vzhledem k šíření expanze není možný, je dosaženo radikální resekce zcela výjimečně – v naší sestavě 25 pacientů u 2 (8 %) [4]. Nicméně, i v případech, v nichž není nádor odstraněn celý a je dosaženo významného debulkingu, je operace významným přínosem. Výrazná redukce tumorózní masy vytváří lepší podmínky pro uplatnění následné radiochirurgie nebo radioterapie a současně farmakoterapie [5,6]. Pokud nebyl hypofyzární adenom odstraněn celý a jsou pro to vhodné podmínky, reziduum tumoru ozáříme gama nožem. Použití gama nože není možné, pokud se jedná o nádor příliš velký (> 2,5 cm), v kontaktu nebo příliš blízko u optiků (< 2 mm) nebo když pacient nemůže podstoupit magnetickou rezonanci, která se užívá k zaměření paprsků záření (např. při zavedeném kardio­stimulátoru atd). Nelze-li aplikovat radiochirurgii gama nožem, pak nádor ozáříme nejčastěji frakcionovaně lineárním urychlovačem případně ve specifických situacích protonovým zářením [7,8]. Efekt ozáření se projeví nejdříve v průběhu následujících měsíců až let. V naší sestavě dosáhla polovina pacientů vyhasnutí aktivity akromegalie přibližně za 5 let [9]. Do uplatnění plného efektu ozáření je nutné potlačit aktivitu akromegalie (GH, IGF1) farmakoterapií.

Farmakoterapie

Ve farmakoterapii máme v současnosti v rutinní praxi k dispozici 3 skupiny léků.

První skupinu tvoří dopaminergní agonisté a z nich především kabergolin. Výhodou kabergolinu je perorální podání, velmi dobrá snášenlivost léku s minimem vedlejších účinků a nízká cena. Nevýhodou je jeho malá účinnost. Ve studiích se ukázalo, že nejlepších výsledků je dosaženo u pacientů s nízkou hormonální aktivitou. U pacientů s IGF1 pod 1,5násobek horní hranice normy bylo dosaženo normalizace IGF1 až v 50 % [10]. V rutinní praxi při neselektované populaci pacientů lze očekávat normalizaci parametrů aktivity akromegalie kabergolinem mnohem nižší (odhadem do 10 %). Nicméně i při celkově nízké účinnosti z hlediska celé skupiny pacientů s akromegalií je kabergolin v případě účinnosti u daného pacienta léčbou pro pacienta velmi výhodnou umožňující individualizovanou dobře snášenou léčbu. Je proto vhodné účinnost kabergolinu vyzkoušet dříve, nežli přistoupíme k jiným formám farmakologické léčby, a to zvláště u pacientů s relativně mírnou hormonální aktivitou.

Druhou skupinou léků, které také působí přímo na buňky hypofyzárního adenomu, jsou analoga somatostatinu (SMSA). Kromě dominantního centrálního účinku je známo, že SMSA inhibují i tvorbu IGF1 na úrovni hepatocytu [11]. V této skupině jsou rutinně v ČR používány v současnosti oktreotid a lanreotid ve formě preparátů s pomalým uvolňováním (Sandostatin LAR Novartis a Somatuline Autogel Ipsen). Oktreotid a lanreotid působí především na somatostatinové receptory (SMSR) 2., a méně 3. a 5. typu. Injekce jsou aplikovány převážně v 4týdenním intervalu, ale podle odpovědi laboratorních parametrů aktivity onemocnění na léčbu (IGF1, GH) je někdy nutné interval zkrátit, a jindy je naopak možné interval prodloužit na 6–8 týdnů. Účinnost obou těchto preparátů v léčbě akromegalie je srovnatelná [12]. Plné normalizace parametrů aktivity akromegalie (GH, IGF-1) podle přísných kritérií je při léčbě SMSA dosaženo v přibližně 25 % neselektované populace pacientů s akromegalií [13]. V jiném hodnocení účinnosti se uvádí zhruba u třetiny úplné potlačení aktivity akromegalie, u třetiny parciální a u třetiny nedostatečný efekt. Oba tyto preparáty působí kromě potlačení aktivity akromegalie i zmenšení rezidua adenomu – o více než 20 % u 75 % [14].

Nově je v této skupině registrován pasireotid (Signifor LAR Novartis), který prokázal ve studiích větší účinnost ve srovnání s oktreotidem. Bylo dosaženo normalizace IGF1 u 38,6 % pacientů léčených pasireotidem LAR proti 23,6 % léčených oktreotidem LAR [15]. Pokles GH byl podobný po pasireotidu i oktreotidu. Přesný mechanizmus, který by vysvětlil výraznější supresi IGF1 při pasireotidu, není zcela jasný. Mohl by se podílet výraznější inhibiční vliv pasireotidu na sekreci inzulinu. Pasireotid má jiné spektrum afinity k somatostatinovým receptorům než oba výše zmíněné analogy. Má 40krát vyšší afinitu k SMSR5, 30krát k SMSR1 a 5krát k SMSR3, ale nižší afinitu k SMSR2. Jeho nevýhodou jsou vedlejší účinky, především výrazně vyšší výskyt hyperglykemie – při pasireotidu v 57 % proti 22 % při oktreotidu LAR [15]. To je způsobeno výraznější supresí sekrece inzulinu, jen mírnou supresí glukagonu a sníženou odpovědí inkretinů (GLP1 a GIP) při léčbě pasireotidem. V léčbě hyperglykemie při pasireotidu se proto doporučuje podání gliptinů nebo DPP4 inhibitorů [16,17]. Ke kompenzaci hyperglykemie přispívá i léčba metforminem.

Třetí skupinu farmak v léčbě akromegalie představuje blokátor receptorů pro GH – pegvisomant (Somavert Pfizer). Na rozdíl od prvních 2 skupin léků, které ovlivňují buňky adenomu, působí pegvisomant v cílových tkáních. Blokuje účinek růstového hormonu na úrovni receptoru GH. Pegvisomant je modifikovaná molekula růstového hormonu, která se v jednom místě pevně váže na receptor GH a blokuje účinnou dimerizaci receptorů GH, která je nezbytná pro aktivaci další kaskády dějů nutných k účinku GH v cílových tkáních. Účinnost pegvisomantu je vysoká (ve studiích přes 90 %) a závisí na výši podané dávky [18]. V každodenní praxi se ukázalo, že dávkování není vždy adekvátně zvýšeno a plně kontrolovaná aktivita akromegalie byla jen u 63 % pacientů [19]. Při léčbě pegvisomantem je výhodné podání v kombinaci s SMSA, kdy se využije synergistického potlačení aktivity akromegalie působením obou preparátů na různých úrovních [20]. U pegvisomantu se setkáváme s těmito vedlejšími účinky – elevace v jaterním souboru (ve velké observační studii ACROSTUDY do 3 %), lipodystrofie, lipohypertrofie, při velmi nízkých koncentracích IGF1 mohou být až známky deficitu GH. Pokud byl pozorován růst rezidua adenomu hypofýzy, jednalo se ve většině případů o rebound fenomen po vysazení SMSA při jeho nedostatečném efektu.

Při nedostatečném efektu léčby jedním preparátem bývá farmakologická léčba kombinována s preparátem z druhé skupiny (D2 agonista + SMSA; D2 agonista + pegvi­somant; SMSA + pegvisomant).

Perspektivy léčby akromegalie

Současný farmakologický výzkum vyvíjí nová farmaka k léčbě akromegalie. Jednou cestou je vývoj nových aplikačních forem stávajících účinných látek – oktreotidu a lanreotidu a druhou cestou vývoj nových účinných látek [21,22].

Nové aplikační formy současných analogů somatostatinu

Subkutánní aplikace oktreotidu – CAM2029 

Vyvíjený preparát pod označením CAM2029 obsahuje oktreotid, který se postupně uvolňuje z tekutých krystalů, a má tedy depotní charakter. Účinná látka je uložena v nanostrukturách. Aplikuje se injekčně v podobě subkutánních předplněných injekcí. Jeho výhodou se jeví lepší biologická dostupnost s kontinuálním uvolňováním oktreotidu, rychlejší nástup a příjemnější aplikace malého objemu tenkou jehlou ve srovnání s dosud nutnými silnými jehlami. Umožnil by i vlastní aplikaci a uchovávání v pokojové teplotě.

Klinická zkoušení fáze 1 již proběhla a nyní probíhá fáze 2, ve které je porovnávána subkutánní aplikace CAM2029 à 2 nebo 4 týdny u pacientů s akromegalií a neuroendokrinními tumory proti Sandostatin^® LAR, Novartis.

Subkutánně implantované kapsle oktreotidu

Jako další aplikační forma SMSA je vyvíjena kapsle s pomalým uvolňováním oktreotidu k subkutánní implantaci. Výhodou by mohla být aplikace kapsle à 6 měsíců. Proběhly studie fáze 2 a 3, během nichž byl srovnáván biochemický efekt a bezpečnostní profil během 24 týdnů v porovnání s léčbou měsíčně aplikovaného oktreotidu LAR. Efektivita i bezpečnostní profil byly obdobné [23]. Program vývoje byl dle dostupných informací pozastaven (Endo Pharmaceuticals, Philadelphia, U. S.), ale další vývoj se předpokládá.

Perorálně podávaný oktreotid v kapslích – Octreolin

Za fyziologických okolností je oktreotid po požití vstřebáván do cirkulace v jejunu, ale bariéra gastrointestinálního traktu brání jeho resorpci, takže se vstřebá jen minimální množství. Při podání oktreotidu ve speciálních kapslích označovaných TPE (transient permeability enhancer; obsahují sůl mastné kyseliny o střední délce sodium kaprylát a inertní excipienty spolu s oktreotidem v olejové suspenzi) dochází k přechodnému otevření těsných mezibuněčných spojení (tight junctions) a většímu přechodu oktreotidu do cirkulace, čímž je dosaženo účinných koncentrací. Zvýšená mezibuněčná permeabilita je limitována časem (1–2 hod) a velikostí molekul. Výrazně lepší efekt byl pozorován při podání nalačno, bez inhibitorů protonové pumpy.

Proběhly již zkoušky fáze 3. Ve studii byl posuzován efekt oktreolinu (Octreolin cps), proti injekčnímu oktreotidu. U 85 % byla zachována kontrola aktivity akromegalie ve srovnání s injekčním oktreotidem podávaným v předchozí fázi zkoušení [24]. Výhodou této formy aplikace je vyloučení injekčního podání a dále by mohlo jeho podání zmírnit průlomové potíže ke konci efektu injekčního podání SMSA. Profil vedlejších účinků je obdobný jako u i. m. podání oktreotidu s výjimkou obtíží v místě vpichu.

Octreolin zatím nemohl být uveden do praxe, protože FDA v dubnu roku 2016 preparát neschválila a vyžádala provedení další studie (nová aplikační forma již byla ve FDA schválena v roce 2015). V Evropské unii je zkoušení preparátu ve fázi 3 klinických studií.

Nové preparáty

Analog somatostatinu označený DG3173, Somatoprim (Aspireo Pharm)

Tento nově vyvíjený analog somatostatinu je heptapeptid, který má vysokou afinitu k SMSR-2, SMSR-4 a SMSR-5 a farmakokinetický profil podobný oktreotidu. Je vysoce selektivní v supresi sekrece GH a vykazuje minimální inhibiční efekt na inzulin [25]. Studie in vitro ukazují na větší účinnost než oktreotid. Lepší odpověď byla pozorována in vitro u tumorů s řídkými granulacemi. Studie fáze 1 ukázala menší účinek DG3173 na sekreci inzulinu a glukagonu a na koncentrace glukózy ve srovnání s oktreo­tidem i při užití vyšších dávek [26]. V současnosti probíhá klinické zkoušení fáze 2 u dosud neléčených pacientů s akromegalií. V listopadu roku 2015 získal Somatoprim statut Orphan Drug pro akromegalii v Evropské unii.

Inhibitor sekrece odvozený od botulotoxinu – SXN101959 

Je to rekombinantní protein tvořený chimérou domény vážící se na receptor releasing hormonu GH (GHRH) a endo­peptidázové domény botulotoxinu. Váže se na GHRH receptor na somatotropních buňkách hypofýzy, je internalizován a následně štěpí proteiny, které jsou důležité pro exocytózu GH z granul buněk. In vivo u potkanů inhibuje syntézu, skladování a sekreci GH a tím snižuje i IGF-1 [27].

Antisens oligonukleotid RNA – ATL1103 (COR-004)

Antisens oligonukleotidy jsou navržené tak, aby se specificky vázaly na komplementární mRNA a snižovaly tvorbu jejího peptidového produktu. Oligonukleotid 2. generace ATL1103 obsahuje 20 nukleotidů, je namířený proti mRNA receptoru pro GH a aktivuje ribonukleázu H, která vzniklý komplex štěpí. Tím klesá tvorba receptorů pro GH v játrech a následně se snižuje tvorba IGF-1 v játrech a tím se oslabí působení ve tkáních. Účinnost potvrzuje i pozorovaný pokles vazebného proteinu GH, který tvoří extracelulární část receptoru GH.

Ve studii fáze 2 u pacientů s akromegalií při aplikaci injekcí 2krát týdně došlo k poklesu IGF-1 o 26 % (byla potvrzena závislost poklesu na dávce). Současně byl pozorován vzestup GH během studie. U více než 85 % pacientů byla pozorována mírná až střední reakce v místě vpichu. Reakce typu „flu-like“ se nevyskytly. Současné výsledky je možné brát jako potvrzení konceptu účinnosti antisens nukleotidů namířených proti receptoru GH u pacientů s akromegalií, i když zatím nelze říci, zda tato cesta představuje nějakou výhodu oproti pegvisomantu. V plánu je provedení studie s vyšším dávkováním, která by měla ukázat, zda podání vyšších dávek přinese lepší účinnost, aniž by se zhoršil bezpečnostní profil [28].

Přehled zmíněných preparátů užívaných v současnosti k léčbě akromegalie je uveden v tab.

Závěr

Akromegalie je vzácné onemocnění, které neléčené významně zvyšuje morbiditu a mortalitu pacientů. Moderní specializovaná operační léčba, radiochirurgie, radioterapie a farmakoterapie zásadně zlepšily osud pacientů s akromegalií. Současné léčebné možnosti umožňují individuálně volit optimální postupy pro konkrétního pacienta. I když se zatím volba terapie opírá především o klinickou zkušenost, je možné předpokládat, že časem bude naše rozhodování podloženo novými molekulárně biologickými objevy. Farmaceutický průmysl připravuje nové formy podání stávajících účinných látek i koncepčně nové formy léčby.

prof. MUDr. Václav Hána, CSc.

vhana@lf1.cuni.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

www.int3.lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce 15. 8. 2016

Přijato po recenzi 1. 9. 2016