TSH produkující adenomy

Súhrn

Adenomy se sekrecí tyreotopního hormonu jsou vzácné a tvoří méně než 3 % všech hypofyzárních adenomů. Laboratorně je typická elevace tyreoidálních hormonů při nesuprimovaném TSH. Diferenciálně diagnosticky je potřebné odlišit především syndrom rezistence na tyreoidální hormony. Klinické příznaky onemocnění jsou obvykle mírné, odpovídají příznakům hypertyreózy, častým nálezem je struma. Tyreotropinomy jsou v 80 % případů diagnostikovány ve fázi invazivně rostoucího makroadenomu. Primární léčbou je neurochirurgické odstranění adenomu, které vede k vyléčení u 40 % pacientů. K dalším léčebným možnostem patří radioterapie a medikamentózní léčba – léčba somatostatinovými analogy. Podobně jako u jiných hypofyzárních adenomů je vzhledem k riziku recidivy adenomu nutné dlouhodobé sledování.

Klíčová slova:
rezistence na tyreoidální hormony – TSH produkující adenomy – tyreotropin

Úvod

Adenomy se sekrecí tyreotropního hormonu jsou vzácnou příčinou tyreotoxikózy a vyskytují se v 0,9–2,8 % hypofyzárních adenomů. Prevalence tyreotropinomů je 1 případ na milion obyvatel, incidence je udávána 0,15–0,3 případů/milion obyvatel/rok [1–4]. První případ adenomu produkujícího tyreotropin byl popsán v roce 1960, tyreotropin byl stanoven bioanalýzou [5]. Diagnostika adenomu se sekrecí tyreotropinu se zakládá na přítomnosti zvýšených nebo jen suprimovaných sérových koncentrací TSH (tyreotropin, hormon stimulující tyreoideu) a zvýšených koncentrací periferních hormonů – volného tyroxinu (fT₄) a volného trijodtyroninu (fT₃). V minulosti používané radioimunoanalytické metody nebyly schopny rozlišit normální a nesuprimované hodnoty TSH. Zavedením ultrasenzitivních imunoanalýz došlo ke zlepšení citlivosti metod s možností stanovení suprimovaných a nesuprimovaných hodnot TSH, a tím i zlepšení diferenciální diagnostiky stavů spojených s nálezem zvýšených hodnot periferních hormonů štítné žlázy. V posledních letech jsou adenomy produkující tyreotropin diagnostikovány nejen častěji, ale i časněji ve fázi mikroadenomu před rozvojem neurologických a endokrinologických komplikací vyplývajících z lokální expanze adenomu, což vede k lepší dlouhodobé prognóze nemocných [2,3].

Fyziologie

Tyreotropin je glykoprotein složený ze 2 nekovalentně spojených podjednotek α a β produkovaný tyreotropními buňkami předního laloku hypofýzy. Tyreotropní buňky tvoří méně než 5 % všech hypofyzárních buněk [6]. TSH a ostatní glykoproteinové hormony (luteinizační hormon – LH, folikuly stimulující hormon – FSH a lidský choriový gonadotropin – hCG) mají shodnou podjednotku α. Podjednotka β je odlišná a určuje biologickou a imunologickou specificitu. Biologická aktivita je výrazně ovlivněná glykozylací TSH [7]. Syntéza a sekrece TSH je řízena signály z centrálního nervového systému a zpětnou vazbou z periferie. Nejvýznamnější stimulační vliv má hypotalamický TRH (hormon uvolňující tyreotropin). Syntézu TSH pozitivně ovlivňuje i leptin [8]. Inhibiční vliv centrální (hypotalamické) regulace je zprostředkován somatostatinem, dopaminem a neuropeptidem-Y (NPY) [9–11]. V periferní regulaci se uplatňují především zpětnou vazbou inhibičně působící cirkulující hormony štítné žlázy, inhibiční vliv má i nadbytek glukokortikoidů [12] a některé cytokiny (tumor nekrotizující faktor – TNF, interleukin 1 – IL1 a interleukin 6 – IL6) [13–15]. Cirkulující TSH se váže na specifické povrchové receptory buněk štítné žlázy, ve kterých stimuluje tvorbu hormonů: tyroxinu (T₄) a trijodtyroninu (T₃). Vlastním účinným tyroideálním hormonem je trijodtyronin, který vzniká dejodací tyroxinu, jehož účinky ovlivňují nejrůznější metabolické děje buněk všech orgánů a tkání organizmu.

Patogeneze

Tyreotropinomy jsou složené z chromofobních buněk, ve kterých se při imunohistochemickém vyšetření prokazuje pozitivita TSH podjednotky β, podjednotky α a Pit-1. U tzv. tichých adenomů však tato pozitivita nekoreluje s laboratorním nálezem a klinickým stavem pacientů [16]. TSH se z buněk těchto adenomů nesecernuje vůbec, nebo v klinicky pozměněné neaktivní formě, popřípadě pouze ve formě jednotlivých řetězců.

Většina tyreotropinomů (72 %) secernuje pouze TSH často doprovázené hypersekrecí podjednotky α. Kromě těchto adenomů může být sekrece TSH sdružena s hypersekrecí růstového hormonu nebo prolaktinu. Somatotropní, laktotropní a tyreotropní buňky sdílejí společný transkripční faktor Pit-1. Vzácně se jedná o smíšenou sekreci TSH a gonadotropinů: FSH (hormon stimulující folikuly) a LH (luteinizační hormon). Plurihormonální charakter TSH produkujících adenomů se vyskytuje v 30 % [4].

U TSH produkujících adenomů byl prokázán monoklonální původ [17]. Přesný mechanizmus vzniku transfomace hypofyzárních buněk není znám. U plurihormonálních adenomů není jasné, zda pocházejí z nediferencovaných kmenových buněk nebo dediferencovaných zralých hypofyzárních buněk. Genetické studie zatím neprokázaly, které mutace vedou ke vzniku těchto adenomů, s výjimkou ojedinělých případů, v nichž adenom secernující TSH tvořil součást syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie (MEN) [18], McCuneova-Albrightova syndromu [19] nebo syndromu familiárních izolovaných hypofyzárních adenomů (FIPA) [20].

TSH produkující adenomy jsou charakteristické invazivním růstem a často i tuhou, fibrózní konzistencí. Tyto vlastnosti vznikají nejspíše působením bFGF (bazický fibroblastový růstový faktor), který je ve zvýšené míře exprimován buňkami tyreotropinomů [21]. Karcinom se sekrecí TSH s mnohočetným metastatickým postižením byl popsán pouze u 3 pacientů [22–24].

Klinický obraz

Adenomy produkující tyreotropin se mohou vyskytovat v jakémkoliv věku, nejčastěji v 5. a 6. dekádě, se stejným výskytem u žen a mužů [25]. Pro onemocnění jsou typické klinické příznaky hypertyreózy různého stupně. Kardiovaskulární symptomy spojené s tyreotoxikózou, ke kterým patří tachykardie, fibrilace síní a srdeční selhání, jsou popisovány výjimečně [26]. Na rozdíl od imuno­genní toxikózy nejsou přítomny extratyreoidální systémové projevy jako endokrinní oftalmopatie a kožní změny, třebaže jednostranný exoftalmus byl opakovaně popsán v důsledku orbitální invaze adenomem [27]. V 90 % se vyskytuje struma, často s uzlovou přestavbou [28]. V několika případech byl prokázán diferencovaný karcinom štítné žlázy. U pacientů s tyreotropinomy je odhadovaná prevalence výskytu karcinomu štítné žlázy 4,8 % [29]. V případě chybné diagnózy při záměně Gravesovy hypertyreózy za TSH secernující adenom s následnou subtotální tyreoidektomií dochází k recidivě strumy a hypertyreózy. V některých případech se adenomy projeví až příznaky z lokální expanze (75 % adenomů se sekrecí TSH je diagnostikováno až ve stadiu makroadenomu) [30]. U nemocných se smíšenou sekrecí TSH a růstového hormonu nebo prolaktinu, může být manifestní pouze klinika akromegalie či hyperprolaktinemie.

Diagnostika

Diagnostika spočívá v hormonálním vyšetření včetně dynamických testů a vyšetření hypofyzární oblasti magnetickou rezonancí.

Laboratorní diagnostika se zakládá na přítomnosti zvýšených (70 % nemocných) nebo jen nesuprimovaných (30 % případů) koncentrací TSH při zvýšených hodnotách periferních hormonů – volného tyroxinu (fT₄) a volného trijodtyroninu (fT₃). Hladiny celkového tyroxinu mohou být normální. Zvýšení TSH nekoreluje se závažností hypertyreózy. Molekuly TSH secernované adenomem mohou mít normální, snížený nebo zvýšený poměr mezi biologickou a imunologickou aktivitou [31]. Příčinou je rozdílná glykozylace cirkulujících molekul TSH [32]. Hodnoty TSH nekorelují s velikostí adenomu ani s prognózou onemocnění.

Pokud je dostupné, pak je cenné vyšetření podjednotky α. U TSH secernujících adenomů hypofýzy bývá podjednotka α (α-SU) zvýšená v 35–60 % případů [25,33], může být ale zvýšená u afunkčních hypofyzárních tumorů nebo u akromegalie. Normální hodnoty jsou častější u pacientů s mikroadenomy se sekrecí TSH [25,33]. Pro TSH secernující tumor svědčí poměr α-SU⁄TSH > 1 [34], ten se ale může vyskytnout i u postmenopauzálních žen a nemocných s primárním hypogonadizmem. Dalším pomocným laboratorním parametrem je stanovení SHBG (globulin vázající pohlavní hormony), který bývá zvýšený u TSH secernujících adenomů a normální u rezistence na tyreoidální hormony, je však potřebné použít normy s ohledem na věk a pohlaví [35]. SHBG může být falešně nízké u hypofyzárních tumorů se smíšenou nadprodukcí růstového hormonu a TSH, naopak terapie estrogeny SHBG zvyšuje.

V diagnostice tyreotropinomů se využívají i dynamické testy. 80 % pacientů s TSH secernujícími tumory má sníženou odezvu TSH v TRH testu (< 150 % bazálních hodnot) [25,34], normální vzestup TSH ale tyreopinom nevylučuje. Testem s nejvyšší specificitou a senzitivitou je supresní test s trijodtyroninem. Po 10denním podání trijodtyroninu (80–100 µg denně) nedochází téměř u žádného z nemocných k normální supresi TSH, která je vždy přítomna u zdravých [36]. Supresní test je kontraindikován u starších pacientů a nemocných s ischemickou chorobou srdeční.

Zobrazovací metody

Podobně jako u ostatních expanzivních procesů v selární oblasti je vyšetření magnetickou rezonancí metodou volby. Tyreotropinomy jsou v 80 % případů zachyceny jako makroadenomy, v 70 % mají výrazný supraselární růst a šíří se i paraselárně a intrasfenoidálně [25,37,38]. Některé jsou vysoce invazivní a šíří se do hypotalamu, orbit a komprimují mozkový kmen. Invazivně rostoucí makro­adenomy jsou často nalézány u nemocných, u kterých byla provedena tyreoidektomie či radioablace štítné žlázy vzhledem k chybné diagnóze primární hypertyreózy. Popisovaný je i ektopicky v nazofaryngu uložený tyreotropinom zjištěný při CT vyšetření [39].

Diferenciální diagnostika

Příčinou elevace tyreoidálních hormonů při nesuprimovaném TSH může být celá řada.

Příčinou elevace celkových hormonů je často vzestup vazebných proteinů (tyroxine binding globulin – TBG, albumin, prealbumin), těhotenství, terapie estrogeny a tamoxifenem, jaterní choroby nebo vzácně jejich vrozený vzestup. Vzhledem k tomu, že se v současné době rutinně stanovují volné hormony štítné žlázy, nedochází k diagnostickým omylům.

Situace je složitější, je-li při nesuprimovaném TSH zvýšený i fT₄ (fT₃). Výsledné hodnoty fT₄ mohou být ovlivněny faktory, které interferují s imunoanalytickým stanovením, ke kterým patří protilátky proti jodotyroninům [40], hete­rofilní protilátky, které blokují analytické protilátky [41], frakcionovaný a nefrakcionovaný heparin (heparin aktivací lipoproteinové lipázy zvyšuje podíl volných mastných kyselin v séru, které vytěsňují T₄ z vazby na proteiny), familiární dysalbuminemická hypertyroxinemie [42]. Podobně může být i stanovení TSH (falešně vysoká hodnota) způsobeno vlivem interferujících protilátek.

Dalšími příčinami podobného laboratorního obrazu jsou odběr krve po požití levotyroxinu, špatná spolupráce pacienta (pacient dlouhodobě léky neužívá nebo je užívá nesprávným způsobem a poté několik dní před odběrem nebo v den odběru užívá vyšší dávku ve snaze kompenzovat předchozí vynechání, v těchto případech bývá TSH často zvýšené více, než je typické pro rezistenci na tyreoidální hormony), léky např. amiodaron, propranolol, jodové kontrastní látky (zvýšení TT₄ a fT₄ vzestupem vazebných proteinů a inhibicí jaterní dejodázy 1. typu) nebo celková závažná onemocnění. Přechodně zvýšené koncentrace tyroxinu v séru při nesuprimovaném TSH mohou být na začátku léčby L-tyro­xinem, dříve než je dosaženo ekvilibrium s potlačeným TSH.

Důležité je odlišení rezistence na tyreoidální hormony (tab.).

Jedná se o vzácné onemocnění, které je v 85 % případů způsobeno mutací genu pro tyreoidální hormony TRβ [43,44]. Typická je variabilita klinických příznaků, které jsou často mírné, a řada případů je zcela asymptomatická. Na základě klinického obrazu se rozlišuje generalizovaná rezistence (klinicky eutyreoidní či hypotyreoidní nemocný), hypofyzární rezistence (klinicky hypertyreoidní nemocný), event. i periferní rezistence (klinicky hypotyreoidní nemocný). Z patofyziologického hlediska jde o různé vyjádření rezistence v různých tkáních. Pro onemocnění je typická elevace tyreoidálních hormonů při nesuprimovaném TSH, častým nálezem je struma [45]. K záměně s tyreotropinomem může dojít zejména u hypofyzární rezistence. Odlišení je možné pomocí stanovení podjednotky α a SHBG, které jsou u rezistence na tyreoidální hormony normální, a dynamickými testy. Rezistenční syndromy mají normální nebo přehnanou reakci tyreotropinu v TRH testu a normální supresi po trijodtyroninu [46]. Nález při MR selární oblasti je u rezistenčních syndromů normální. Pro rezistenci na tyreoidální hormony je charakteristický familiární výskyt, genetické vyšetření potvrdí diagnózu onemocnění v 85 % případů.

Ještě vzácnější příčinou elevace tyreoidálních hormonů při nesuprimovaném TSH jsou vrozené poruchy transportu a metabolizmu tyreoidálních hormonů, ke kterým patří mutace genu SCL16A2 pro transportér tyreoidálních hormonů přes buněčnou membránu MCT8 a vrozené poruchy dejodace způsobené mutací SECISBP-2 (selenocystein incorporation sequence-binging protein) [45,46].

Adenomy secernující TSH mohou být vyvolány dlouhodobě probíhající těžkou hypotyreózou, zejména v dětském věku, v důsledku negativní zpětné vazby periferie. Charakter těchto adenomů je zcela odlišný od autonomních tyreotropinomů: zmenšují se při substituční léčbě, až nakonec zcela vymizí.

Léčba

Metodou volby je neurochirurgický operační výkon. Pouze přechodně před operací hypofýzy se doporučuje upravit hyperfunkční stav tyreostatiky. Symptomy hypertyreózy je možné ovlivnit podáváním betablokátorů. Tyreotropinomy jsou obvykle velké adenomy, proto bývá úplné odstranění adenomu s dlouhodobou remisí dosaženo u 40 % nemocných [47], recentní studie však udávají úspěšnost až u 80 % pacientů [48,49]. V případě parciálního operačního výkonu nebo recidivy adenomu je doporučována reoperace, medikamentózní léčba nebo radioterapie. Tyreotropinomy jsou obvykle velmi citlivé na léčbu depotními somatostatinovými analogy (SA) – lanreotidem a oktreotidem. K hormonální normalizaci dochází v 85–95 % [30,50], tedy v podstatně vyšším procentu než u akromegalií. Ke zmenšení velikosti adenomu dochází v 50 % [51]. Asi u 20 % nemocných dochází ke snížení účinnosti v průběhu léčby, většinou se dá překonat vystupňováním dávky. Rezistence k léčbě SA se vyskytuje výjimečně. Účinnost léčby mizí s jejím vysazením. Na našem pracovišti dáváme přednost ozáření pooperačních reziduí, pokud je to možné, tak Leksellovým gama nožem. Somatostatinová analoga užíváme v mezi­dobí mezi ozářením gama nožem a jeho účinkem. Neobáváme se rozvoje hypopituitarizmu, neboť je možné mu předejít, pokud je ozařovací dávka na zdravou hypo­fýzu < 15 Gy a ozařovací dávka na hypofyzární stopku < 17 Gy. Normalizaci hodnot hormonů štítné žlázy a TSH považujeme za uspokojivý efekt léčby. Definitivního vyléčení je dosaženo v případě, jsou-li koncentrace TSH supresibilní trijodtyroninem a stimulované pomocí TRH.

Podobně jako u jiných hypofyzárních adenomů je s ohledem na riziko recidivy onemocnění nutná dlouhodobá dispenzarizace.

MUDr. Jana Ježková, Ph.D.

fjjezek@cmail.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 30. 8. 2016

Přijato po recenzi 13. 9. 2016