Kombinace mirtazapinu a paroxetinu: možná klinicky projevená interakce?

Súhrn

V současné době máme k dispozici širokou paletu antidepresiv. Mechanismy jejich působení jsou však rozdílné, což dává teoretické zdůvodnění pro jejich kombinaci při neúspěchu monoterapie. Kombinace léčiv však s sebou nese kromě benefitů také zvýšení rizika například lékových interakcí. Mnoho lékových interakcí v psychiatrii je způsobeno farmakokinetickým působením mezi interagujícími léky, kdy jsou jejich plazmatické koncentrace změněny inhibicí či indukcí izoenzymů cytochromu P450, zejména CYP2D6 a CYP3A4, a glykoproteinu P. Při léčbě deprese bychom měli zvažovat rizika a přínosy kombinované terapie u jednotlivých pacientů a přijímat opatření, abychom minimalizovali nežádoucí účinky léků.

Kazuistika popisuje případ pacientky, která uváděla výrazný útlum po přidání paroxetinu a mirtazapinu do psychiatrické medikace. Jako teoretickou příčinu diskutuje možnou klinicky projevenou interakci mezi paroxetinem a mirtazapinem, jež se klinicky projevila únavou a výraznou denní spavostí.

Klíčová slova:

deprese – antidepresiva – mirtazapin – paroxetin – SSRI – farmakokinetické interakce – cytochrom P450

ÚVOD

Kazuistika popisuje případ pacientky, která uváděla výrazný útlum po přidání paroxetinu a mirtazapinu do psychiatrické medikace. Jako teoretickou příčinu diskutuje možnou klinicky projevenou interakci mezi paroxetinem a mirtazapinem, která se klinicky projevila únavou a výraznou denní spavostí.

POPIS PŘÍPADU

Pacientka, narozená v roce 1947, byla přivedena synem na příjmovou ambulanci pro zhoršení depresivního prožívání se suicidálními ideacemi. Dle syna matka ráno volala, že jí není dobře, má strach, aby si něco neudělala.

Pacientka se dlouhodobě léčí s depresemi. Stav se však postupně zhoršuje. Cítí se být neschopná, protože nemá vůli například vařit, dojít si nakoupit, uklízet, starat se sama o sebe. Je apatická k hygieně, nedbá o sebe. Ráno ji trápí silné úzkosti, nervozita, neklid. Poslední dobou nemá chuť k jídlu. Hůře spí, má strach, co ráno bude, jak vše bude zvládat, budí se neklidem. Má o sebe velký strach, aby neupadla. Trápí se, že tímto svým chováním ubližuje dětem, protože se o ni musejí starat. Ze všeho se obviňuje. Popírá, že by si chtěla aktuálně ublížit, ale připouští, že ráno jsou stavy ošklivé a že neví, co by udělala.

Pacientka byla přijata k hospitalizaci pro masivní úzkost a abulii vzniklou po změně medikace v ambulantní péči a hospitalizována s diagnózou periodická depresivní porucha s rizikem autoagresivního jednání.

S psychiatrií byla v kontaktu od roku 2007 pro rekurentní depresivní poruchu. Recentně proběhla změna medikace. Na našem oddělení již byla hospitalizována v roce 2009, kdy podstoupila ECT léčbu. V rodinné anamnéze nalézáme neuropsychiatrickou zátěž – bratr zemřel v 69 letech oběšením. Vstupně užívá amisulprid 50 mg 1-0-1 (nasazen 2 týdny před hospitalizací) a dlouhodobě lamotrigin 25 mg 2-0-2 jako stabilizátor nálady.

Na oddělení byla nastavena nová antidepresivní medikace. Byla navýšena dávka lamotriginu a byl nasazen paroxetin, který pacientce v minulosti vyhovoval. Nyní však po 3 týdnech terapie zaznamenává pouze minimální efekt. Vzhledem k přetrvávající úzkostnosti, nechutenství a nespavosti byl přidán mirtazapin v dávce 30 mg jako komedikace. Na této kombinaci postupně došlo ke zklidnění pacientky, její nálada se projasnila, získávala zpět chuť do aktivit, je hovorná, čte si.

Posléze pacientka již zcela bez úzkostí, nicméně postupně si začala stěžovat na vzrůstající výraznou denní únavu. Klinicky byl objektivně patrný celkový útlum, který znemožňoval běžné denní činnosti, a pacientka tak opět trávila více času na lůžku v pokoji.

Vyvstala tedy otázka, zda za únavou může stát nastavená medikace a zda může docházet k interakci při kombinaci paroxetinu s mirtazapinem. Byla také nutná úvaha o dalším postupu v terapii.

LÉČBA REZISTENTNÍ DEPRESE

Je známé, že řada pacientů vůbec nereaguje na iniciální antidepresivní léčbu nebo je jejich klinická odpověď na léčbu pouze částečná. V současných podmínkách se jedná většinou o nemocné, kteří jsou neúspěšně léčeni některým ze selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Klinik poté stojí před otázkou volby další strategie léčby. V této situaci aktuální doporučení navrhují následující možnosti:

1. Augmentace léčivem, které nemá antidepresivní působení (např. lithium, antipsychotika).
2. Výměna za jiné antidepresivum (stejné či jiné skupiny).
3. Kombinace antidepresiv.

Zároveň však upozorňují na málo dat o dané problematice a málo důkazů, jež by podporovaly jednotlivé strategie. Změna strategie by měla být zvážena při neúspěchu po 4 týdnech obvyklých klinicky účinných dávek a po 1–2 týdnech maximálních ještě tolerovaných dávek (1, 2).

Deprese je chronické onemocnění a pacienti se často do nemocnice vracejí s relapsy. Část jich přechází do chronicity a zůstává depresivních i přes řadu intervencí. Z toho vyplývá, že u těžké deprese si nezřídka nevystačíme s monoterapií a nutná je pak kombinační léčba více psychofarmaky.

KOMBINACE ANTIDEPRESIV

V současné době máme k dispozici širokou paletu antidepresiv. Kombinaci antidepresiv užíváme k prolomení farmakorezistence, dále u částečných responderů k odbourání přetrvávající symptomatologie a někdy též ke korigování vedlejších účinků antidepresiv (např. sexuální nežádoucí účinky SSRI).

Nejčastější je kombinování SSRI s dalšími antidepresivy již vzhledem k tomu, že SSRI jsou nejrozšířenější antidepresiva, používaná i lékaři prvního kontaktu. Jako perspektivní se jeví kombinace látek s rozdílným (respektive komplementárním) farmakologickým profilem (3).

Přes častou aplikaci kombinací je studií, které by prokazovaly větší účinnost kombinací oproti monoterapii, překvapivě málo. Pokud tuto léčebnou strategii použijeme, měli bychom zvažovat teoretické zdůvodnění i možná rizika. Skupina antidepresiv má velký potenciál nejen farmakokinetických, ale také farmakodynamických interakcí. Víme též, že antidepresiva mají určitý (více či méně klinicky významný) potenciál lékových interakcí na úrovni cytochromu P450.

Kombinace SSRI a mirtazapinu

SSRI inhibují zpětné vychytávání serotoninu ze synaptických štěrbin zpět do nervového zakončení.

Mirtazapin je jediným zástupcem skupiny noradrenergních a specificky serotoninergních antidepresiv (NaSSA). Mirtazapin vykazuje unikátní mechanismus působení. Látka blokuje presynaptické α2-receptory, čímž dochází k zesílení noradrenergní neurotransmise. Zároveň zesiluje i serotonergní neurotransmisi stimulací α1-adrenoreceptorů a blokádou α2-heteroreceptorů. Podstatné pro antidepresivní a anxiolytické působení mirtazapinu je specifické zesílení neurotransmise stimulací receptorů 5-HT1A a blokádou receptorů 5-HT2 a 5-HT3. Histaminová H1 aktivita způsobuje sedativní vlastnosti a také zvýšení chuti k jídlu (4–6).

Z teoretického hlediska se jeví kombinace SSRI a mirtazapinu opodstatněná. Kombinujeme totiž dva rozdílné mechanismy – zpětné vychytávání monoaminů a modulaci receptorů. Tuto představu posilují malé otevřené studie, kazuistiky a dvojitě zaslepené studie, kdy kombinace mirtazapinu a různých SSRI je úspěšná u nemocných nereagujících na monoterapii jednotlivými preparáty a přidání mirtazapinu u neúspěšně léčených SSRI vede k významnému zlepšení na rozdíl od přidání placeba (7–10). Mirtazapin můžeme též přidat, pokud potřebujeme posílit anxiolytický efekt nebo zlepšit nespavost a nechutenství, jako tomu bylo u naší pacientky.

Kombinace paroxetinu a mirtazapinu

Kombinovaná léčba mirtazapinem s paroxetinem byla ve studiích účinnější oproti monoterapii samotnými účinnými látkami ve vyšších dávkách (8, 9). Tato kombinace se jeví jako účinná a dobře snášená. Je tedy možná manifestace farmakokinetické interakce paroxetinu s mirtazapinem?

FARMAKOKINETIKA MIRTAZAPINU – METABOLISMUS

Mirtazapin je racemická směs S- a R-enanciomeru, z nichž oba jsou farmakologicky aktivní.

Mirtazapin je extenzivně metabolizován v játrech. Na jeho biotransformaci se výrazně podílí enzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP3A4 a CYP1A2. Izoenzymy CYP1A2 a CYP2D6 katalyzují hydroxylaci, izoenzym CYP3A4 zajišťuje demethylaci a N-oxidaci. Látka je tak biotransformována na 2 hlavní produkty: jednak cestou CYP3A4 na N-desmethyl a N-oxid a dále CYP1A2 a 2D6 na 8-hydroxymirtazapin, z nichž pouze první látka je farmakologicky aktivní. Účinnost N-desmethylmirtazapinu je průměrně 5–10× menší než mateřské látky, takže k léčebnému účinku přispívá jen z cca 3–6 % a v séru dosahuje přibližně třetinové koncentrace mateřské látky (4, 6, 11).

Co se týká podílů jednotlivých enzymů na metabolismu mirtazapinu, jsou literární údaje nejednotné. V některých zdrojích je CYP2D6 považován za nejaktivnější enzym v metabolizaci mirtazapinu (12). Dále se soudí, že CYP1A2 přispívá k metabolizaci v menší míře. Výsledky další studie však naznačují, že při nízkých koncentracích všechny izoenzymy přispívají svým podílem k metabolizaci a se zvyšující se koncentrací mirtazapinu v játrech se zvyšuje podíl CYP3A4 na úkor ostatních izoforem (13).

MIRTAZAPIN – INTERAKČNÍ POTENCIÁL?

Autoři studie naznačují, že ani úplná inhibice nebo nedostatek jedné izoformy pravděpodobně nevede ke klinicky významnému zvýšení plazmatické koncentrace mirtazapinu (13). Tento názor podporují i výsledky dalších studií (14), jež naznačují, že fenotyp CYP2D6 neovlivňuje clearence mirtazapinu in vivo (4). Indukce/inhibice nebo genetické polymorfismy CYP2D6, CYP1A2 a CYP3A4 mohou ovlivnit metabolismus mirtazapinu, ale zapojení několika enzymů do různých metabolických drah může zabránit velkým změnám v in vivo clearance léčiva (13, 15).

Nicméně data o vlivu aktivity izoenzymů jsou také nejednotné. Timmer et al. uvádějí, že genetický polymorfismus CYP2D6 neovlivňuje metabolismus R-enanciomeru, avšak plocha pod křivkou (AUC) S-enanciomeru se zvyšuje u pacientů s fenotypem pomalých metabolizátorů. Některé studie uvádějí signifikantně nižší koncentrace metabolitů u pomalých a intermediárních metabolizátorů CYP2D6 ve srovnání s rychlými a připouštějí ovlivnění clearance mirtazapinu u pacientů v klinické praxi (16, 17). Dochází k významné redukci clearance (18).

Paroxetin je silný inhibitor izoenzymu CYP2D6. Inhibice CYP2D6 paroxetinem vede ke zvýšení plazmatické koncentrace mirtazapinu in vivo (4, 20) i in vitro (12), jelikož mirtazapin je významně metabolizován enzymem CYP2D6. Na metabolizaci mirtazapinu se však podílejí i další izoenzymy, a to konkrétně CYP3A4 a CYP1A2. Tyto izoenzymy mohou metabolizovat větší poměrnou část mirtazapinu při insuficienci CYP2D6. Konečná plazmatická hladina mirtazapinu a v důsledku i projev interakce tak závisí na aktivitě více enzymů. Aby byla interakce klinicky závažná a projevila se u pacienta, musí být splněno více podmínek (například současná nízká aktivita dalších enzymů daná geneticky). To je důvod, proč v některých studiích může interakce vycházet jako klinicky a statisticky nevýznamná, avšak v individuálních případech nemůžeme její vliv vyloučit.

Jednotliví zástupci antidepresiv ze skupiny SSRI se liší v selektivitě a míře inhibice jednotlivých izoenzymů cytochromu P450. Nejsilnějším inhibitorem izoenzymu CYP2D6 je paroxetin a dále fluoxetin. Fluvoxamin sice málo ovlivňuje CYP2D6, ale zase je silným inhibitorem izoenzymu CYP1A2 a středně silným inhibitorem CYP3A4. Tyto látky tedy mohou též zvyšovat plazmatické hladiny mirtazapinu. Nejméně inhibují cytochrom P450 sertralin a citalopram, a mají tak nejnižší interakční potenciál s mirtazapinem z této skupiny antidepresiv (21–23).

Farmakokinetika mirtazapinu závisí též na věku a pohlaví – u žen a starších lidí nacházíme vyšší sérové koncentrace než u mužů a mladších lidí (15).

DALŠÍ VÝVOJ PŘÍPADU

Pacientka trpěla výrazným útlumem a únavou, které ji velmi obtěžovaly a zhoršovaly stav. Zvažovali jsme možné příčiny zhoršení stavu, jichž mohlo být více. Nebylo jisté, zda na stavu nemůže mít podíl i farmakokinetická interakce, kdy by paroxetin teoreticky mohl zvyšovat hladinu mirtazapinu.

Paroxetin byl před nasazením mirtazapinu téměř neúčinný a jednou z možných strategií další terapie při neúčinnosti prvního antidepresiva je i výměna antidepresiv. Rozhodli jsme se proto paroxetin postupně zcela vysadit a zkusit ponechat pouze monoterapii mirtazapinem. Při nutnosti kombinační léčby byla v záloze možnost výměny paroxetinu za jiné SSRI – do úvahy by připadaly sertralin či citalopram.

V průběhu týdne byl paroxetin postupně vysazen a ponechán pouze mirtazapin, což se setkalo s velmi dobrým efektem. Pacientka byla dále klidná, bez úzkostí, únava odezněla. Začala chodit na vycházky a víkendovou propustku zvládla velice dobře. Monoterapie mirtazapinem pacientce postačovala, a tak nebylo nutné nasazovat jiné antidepresivum do kombinace.

Po stabilizaci duševního stavu byl proveden test kognitivních funkcí MMSE (Mini-Mental State Exam) s výsledkem 23 bodů (z celkových možných 30) – pro kognitivní poruchu byla zahájena medikace donepezilem, který pacientka dobře tolerovala. Propuštěna s medikací: lamotrigin 25 mg 3-0-4 tbl. p. o., mirtazapin 30 mg 0-0-0-1 tbl. p. o., donepezil 5 mg 0-0-0-1/2 tbl. p. o.

ZÁVĚR

Klinický význam výše uvedených změn hladin mirtazapinu je pravděpodobně malý a interakční potenciál kombinace mirtazapinu s paroxetinem nízký. Běžně se v praxi tato kombinace používá a pacienty je dobře tolerovaná. Lze ji obecně doporučit jako jednu z terapeutických možností pro nemocné s rezistentní depresí, kteří nereagují na monoterapii antidepresivem první volby.

Nicméně vzhledem ke genetickému polymorfismu izoenzymů nelze možný vliv farmakokinetické interakce úplně opomenout a je dobré se v individuálních případech zamýšlet i nad ním. Předem nelze příliš predikovat rizikovost pacienta. Zůstává tedy nutnost individualizace terapie podle klinické odpovědi. S posouzením klinické významnosti teoretických interakcí v praxi může výrazně pomoci klinický farmaceut.

Adresa pro korespondenci:

PharmDr. Jaroslava Červeňová

OLO – Klinická farmacie

Fakultní nemocnice Plzeň

Alej svobody 80, 304 60  Plzeň-Lochotín

Tel.: 377 104 192

e-mail: cervenovaj@fnplzen.cz