Trombotická trombocytopenická purpura v těhotenství
Kazuistika

Thrombotic thrombocytopenic purpura in pregnancy. Case report

Objective:
Description of case of patient with rare thrombotic thrombocytopenic purpura in pregnancy.

Subject:
Case report.

Setting:
Department of Gynecology and Obstetrics, Charles University and University Hospital Motol, Prague.

Conclusion:
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a rare and substantial disorder characterized with combination of microangiopathic haemolytic anemia, consumption trombocytopenia and symptoms of organs dysfunction – especially kidneys and neurological deficiency. It‘s caused by production of microthrombi affecting small blood vessels. These palatelets-rich microtrombi are formed due to deficiency of the enzyme ADAMTS13 – metalloprotease which is responsible for cleaving of ultralarge multimers of von Willebrand factor into smaller units. In our case report we describe patient with TTP in pregnancy. Therapy with corticosteroids and immunoglobulines was not effective, improvement of thrombocytopenia appeared after plasmapheresis (total count 14). The delivery was induced at term without complications. Target examination confirmed diagnosis of secondary TTP.

Key words:
thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP, thrombocytopenia, pregnancy, plasmapheresis.

Autoři: J. Škultéty ¹; M. Nováčková ¹; T. Binder ¹; I. Hadačová ²; P. Salaj ³; Lukáš Rob ¹
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, přednosta prof. MUDr. L. Rob, CSc. ¹; Oddělení klinické hematologie, FN Motol, Praha, primářka MUDr. I. Hochová ²; Ústav hematologie a krevní transfúze, Praha, ředitel prof. MUDr. M. Trněný, CSc. ³
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2010; 75(4): 306-308
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Cíl studie:
Popis případu pacientky se zjištěnou trombotickou trombocytopenickou purpurou v těhotenství.

Typ studie:
Kazuistika.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha.

Závěr:
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) je vzácné a závažné multisystémové onemocnění charakterizované kombinací mikroangiopatické hemolytické anémie, konsumpční trombocytopenie a projevy orgánové dysfunkce – zejména postižením ledvin a neurologickým deficitem. Podkladem onemocnění je tvorba mikrotrombů postihující cévy malých kalibrů. Tyto na trombocyty bohaté mikrotromby vznikají při deficitu deproteinázy von Willebrandova faktoru – ADAMTS13 metaloproteinázy, která je zodpovědná za štěpení ultravelkých multimerů von Willebrandova faktoru na menší jednotky. V kazuistice popisujeme případ pacientky, u které byla v průběhu gravidity diagnostikována TTP. Terapie kortikoidy a imunoglobulinem nebyla efektivní, úprava hladiny trombocytů nastala teprve po opakovaných plazmaferézách (celkem 14). Indukovaný porod v termínu proběhl bez komplikací. Cíleným vyšetřením byla potvrzena diagnóza získané formy TTP.

Klíčová slova:
trombotická trombocytopenická purpura, TTP, trombocytopenie, těhotenství, plazmaferéza.

ÚVOD

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) je multisystémové onemocnění se závažnou prognózou. Je charakterizované mikroangiopatickou hemolytickou anémií a agregací krevních destiček s tvorbou hyalinních trombů, která nesouvisí s aktivací koagulačního systému. Často dochází k měnlivé neurologické symptomatologii a orgánovým postižením, zejména ledvin. Incidence TTP je 3-7 na 1 milion obyvatel, medián záchytu onemocnění je 35 let, poměr výskytu u žen a mužů je 3:2. Podle některých autorů vzniká až 10-25 % TTP v souvislosti s graviditou či poporodním obdobím [1].

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Pacientka ve věku 34 let, sekundigravida, sekundipara, byla v prosinci 2008 odeslána privátním gynekologem do prenatální rizikové poradny gynekologicko-porodnické kliniky FN Motol pro náhodně zjištěnou trombocytopenii 64x10⁹/l ve 35.+5 týdnu gravidity. Ultrazvukové vyšetření odhalilo intrauterinní růstovou retardaci plodu a oligohydramnion. Pacientka byla přijata k observaci, monitoraci stavu plodu a k vyšetření trombocytopenie.

Osobní anamnéza: v průběhu první gravidity v roce 2004 byla vyšetřována pro ataky febrílií a lymfadenopatii. Po porodu byla diagnostikována Stillova choroba, která byla léčena kortikoidy a metotrexátem po dobu jednoho roku. Trombocytopenie nebyla zaznamenána. Porod v předchozím těhotenství byl indukován ve 36. týdnu gravidity pro incipientní hypoxii plodu. Novorozenec měl porodní hmotnosti 2780 g a byl zdráv. V popisované graviditě neměla pacientka žádnou léčbu a ani v anamnéze nebyly zaznamenány odchylky od normy.

Při přijetí k hospitalizaci pacientka neměla subjektivní obtíže, byla bez krvácivých projevů a pohyby plodu cítila normálně. Při vaginálním vyšetření bylo cervix score 2. Kardiotokografický záznam byl fyziologický. Ve vstupním krevním obraze byly známky anémie (hemoglobin 102 g/l) a trombocytopenie 53x10⁹/l. Základní koagulační, biochemické a imunologické vyšetření (se zaměřením na systémové autoimunitní onemocnění) byly v normě. Protilátky proti trombocytům nebyly prokázány.

Následně byla zahájena terapie Prednisonem v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Po třech dnech nastal pokles koncentrace trombocytů na 14x10⁹/l, a proto byla podána první dávka imunoglobulinu v dávce 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti. Ani tato léčba neměla efekt, navíc došlo k poklesu koncentrace hemoglobinu na 81 g/l při zvýšení koncentrace retikulocytů. V nátěru periferní krve byl nalezen zvýšený počet fragmentovaných erytrocytů a v moči se objevila hematurie a proteinurie. V biochemickém vyšetření byla zachycena hraniční hodnota bilirubinu a zvýšená hodnota laktátdehydrogenázy. Hodnota haptoglobinu byla neměřitelná. Neurologické vyšetření nezaznamenalo žádné odchylky.

Na základě výsledků laboratorních vyšetření bylo vysloveno podezření na ataku trombotické trombocytopenické purpury, byly odebrány vzorky na vyšetření ADAMTS13 deproteinázy a její protilátku a bylo indikováno provedení plazmaferézy. Pacientka pokračovala v zavedené kortikoterapii a terapie imunoglobuliny byla ukončena. Po první plazmaferéze následoval vzestup hladiny trombocytů. Po čtvrté plazmaferéze dosahovala hladina trombocytů již 70x10⁹/l a bylo možné snížit dávky kortikoidů.

Po osmi plazmaferézách byla hodnota trombocytů 113x10⁹/l a byla zahájena indukce porodu prostaglandiny. Téhož dne byl v 37.+6týdnu gravidity vaginálně porozen plod ženského pohlaví o hmotnosti 2720 g, poporodní adaptace byla dobrá (skóre podle Apgarové 9 9-10). Peripartální krevní ztráta 600 ml byla hrazena transfuzí erymasy.

Od druhého dne po porodu byly dále prováděny plazmaferézy za současného podávání prednisonu. Po čtrnácté plazmaferéze byla tato terapie při hodnotě trombocytů 300x10⁹/l ukončena a dále se pokračovalo v kortikoterapii s postupnou redukcí dávek.

Při velmi dobrém klinickém a normálním laboratorním nálezu byla pacientka 18. den po porodu propuštěna do domácí péče. Dodatečně získané výsledky vyšetření ADAMTS13 deproteinázy a její protilátky (ADAMTS13 deproteináza 12 % a protilátka proti ADAMTS13 89,9 U/ml) potvrdily diagnózu získané formy TTP.

DISKUSE

Mezi příčiny trombocytopenie v těhotenství patří: nepravá (pseudo) trombocytopenie, benigní těhotenská trombocytopenie, idiopatická trombocytopenická purpura, preeklampsie, HELLP syndrom, hemolyticko-uremický syndrom, trombotická trombocytopenická purpura a heparinem indukovaná trombocytopenie II. typu [1].

Při vzniku trombotické trombocytopenické purpury hraje hlavní roli endoteliální poškození a hyperagregace trombocytů indukovaná přítomností abnormálních multimerů von Willebrandova faktoru (ultralarge von Willebrand factor multimers – ULVWFM), které jsou za normálních podmínek štěpeny specifickou proteázou. U většiny pacientů s TTP nacházíme výrazně sníženou až chybějící aktivitu této proteázy – ADAMTS13 deproteinázy. Příčinou jejího deficitu je buď vrozený defekt (familiární forma), nebo přítomnost protilátek proti ADAMTS13 (získaná forma) [6]. Tvorba mikrotrombů postihuje zejména cévy malého kalibru a vede k orgánovému postižení. Erytrocyty procházející mikroskopickým trombem jsou vystaveny smykovému stresu, který poškozuje membránu, což vede k intravaskulární hemolýze [7]. V klinickém obraze nacházíme hemoragickou diatézu různé intenzity. Neurologické příznaky mají obvykle charakter bolestí hlavy a lehkých poruch chování, ale mohou se objevit i motorické a senzorické deficity, epileptiformní stavy a hluboké komatózní stavy. Postižení má tranzitorní charakter a obvykle je léčbou kompletně reverzibilní. Nefrologické změny mají charakter proteinurie, mikroskopické hematurie a azotemie [2]. Klasická pentáda příznaků (mikroangiopatická hemolytická anémie, konsumpční trombocytopenie, neurologické abnormality, horečka a porucha renálních funkcí) se objevuje vzácně. Na onemocnění je třeba myslet vždy při nálezu trombocytopenie s přítomností zvýšeného počtu schistocytů a zvýšené hladiny sérové laktátdehydrogenázy.

Onemocnění může probíhat akutně s jednou fulminantní atakou. Asi ve třetině případů se objevují recidivy. Chronické formy jsou často spojené s jiným systémovým postižením. Lékem volby u pacientů s TTP je plazmaferéza, která se provádí denně s výměnou 1,5 plazmatického objemu (substitučním roztokem je čerstvě mražená plazma) až do normalizace počtu trombocytů, hemoglobinu, laktátdehydrogenázy a vymizení neurologického poškození [3]. Ústup renálního postižení je zpravidla pozvolnější. Pokud je akutní plazmaferéza nedostupná, je terapeutickou alternativou aplikace čerstvě mražené plazmy jako substituční léčba (20 ml/kg) do zahájení plazmaferetické léčby. U získaných forem trombotické trombocytopenické purpury se terapie plazmaferézami kombinuje s podáváním kortikoidů. U pacientů s TTP je podávání trombocytárních koncentrátů kontraindikované, protože substituce trombocyty může vést ke zhoršení klinického stavu až úmrtí pacienta. Mortalita neléčených pacientů je až 90 %. Při správné léčbě nastává kompletní remise u 70-85 % pacientů.

Zhruba v polovině případů těhotenských TTP se první projevy nemoci manifestují před 24. týdnem gravidity. Terapie v graviditě se neliší od běžně užívaných léčebných metod. Ukončení těhotenství nevede ke zlepšení prognózy nemocné ženy, automatické doporučení k ukončení gravidity při záchytu onemocnění proto není obhajitelné. Těhotenství je nutno ukončit jen v případě nedostatečné odpovědi na terapii plazmaferézami.

ZÁVĚR

Trombotická trombocytopenická purpura je velmi vzácné onemocnění, jehož detekce vždy závisí na znalosti typických klinických a laboratorních projevů a pečlivé diagnostice. V diagnostice trombotické trombocytopenické purpury má hlavní úlohu stanovení hladiny ADAMTS13 deproteinázy a její protilátky. V případě zjištění TTP u těhotné se jako velmi výhodná jeví multidisciplinární spolupráce porodníka, hematologem, neurologem a internistou.

MUDr. Jiří Škultéty
Gynekologicko-porodnická klinika
2. LF UK a FN Motol
V Úvalu 84
150 06 Praha 5
e-mail: jiri.skultety@fnmotol.cz