Raloxifen – nevyužitá možnost prevence a léčby postmenopauzální osteoporózy

Souhrn

Dlouhotrvající postmenopauzální deficit ovariálních hormonů je prokázanou příčinou řady onemocnění, která nejen zhoršují kvalitu života ve vyšším věku, ale patří také k vedoucím příčinám úmrtí u žen. Jedná se zejména o kardio­vaskulární onemocnění a osteoporózu. Cílem tohoto přehledu je upozornit na účinnost raloxifenu (selektivního modulátoru estrogenních receptorů) v dlouhodobé péči o zdraví žen v jejich nereproduktivním období a především v prevenci a léčení postmenopauzální osteoporózy.

Klíčová slova:
karcinom prsu – postmenopausální osteoporóza – prevence – raloxifen – remodelace kosti

Úvod

Ženy prožívají průměrně třetinu svého života v období po menopauze a měly by proto věnovat daleko více pozornosti zajištění těch stránek zdraví, které jsou bezprostředně ohroženy dlouhodobým nedostatkem estrogenů. Již během jednoho roku po menopauze se významně snižuje denzita kostního minerálu (bone mineral density – BMD), zhoršuje se mikroarchitektura kosti a zvyšuje se riziko zlomenin, zejména distálního radiu a obratlů [1]. Včasná preventivní opatření mohou zabránit zrychlenému úbytku a zhoršování trámčité kostní hmoty a včas snížit riziko osteoporotických zlomenin [2]. Zlomeniny obratle mají zásadní prediktivní význam pro kvalitu života, morbiditu a mortalitu a nastartování kaskády dalších zlomenin. Z hlediska nutnosti dlouhodobé léčby postmenopauzální osteoporózy tvoří významnou skupinu ženy, které dosud neprodělaly první zlomeninu obratle (primární prevence nízkotraumatických zlomenin). Snaha o snížení rizika první zlomeniny je medicínsky oprávněná, protože ve věku mezi 65 až 70 let prodělá během jednoho roku jakoukoli zlomeninu 4,5 % žen, zlomeninu obratle 1,5 % žen. Výskyt zlomenin proximálního konce kosti stehenní je v této věkové kategorii zanedbatelný (0,09 %). Během jednoho roku však také onemocní karcinomem prsu 0,5 % žen a kardiovaskulární komplikace má 0,8 % žen.

Opatřením první volby by mohla být hormonální terapie (HT), která má řadu příznivých účinků, ať už užívá nízkých efektivních dávek samotných estrogenů (ET, např. 0,3–0,45 mg orálních konjugovaných estrogenů, 0,5 mg orálního mikronizovaného 17β-estradiolu, nebo 0,014–0,0375 mg transdermálního 17β-estradiolu), nebo u žen se zachovaným endometriem nízkých dávek estrogenů v kombinaci s progestogenem (EPT). HT významně snižuje častost a závažnost vazomotorických a vaginálních symptomů [3], zlepšuje kvalitu života žen [4], snižuje pravděpodobnost nově zjištěného diabetes mellitus [5], upravuje fyziologickým mechanizmem svého účinku remodelaci kostní hmoty, zvyšuje BMD a snižuje riziko obratlových i neobratlových zlomenin (včetně zlomeniny distálního radiu) a zlomeniny v oblasti kyčle [6]. Pokud je HT zahájena brzy po menopauze, snižuje mortalitu [7]. Aby se však uplatnil příznivý vliv HT v prevenci zlomenin, měla by tato léčba u většiny žen do věku 65–70 let a u žen s nízkou kostní hmotou dlouhodobě pokračovat [8]. Přerušení HT totiž navozuje úbytek kostní hmoty, který je obdobný úbytku po fyziologické menopauze. Překážkou dlouhodobého užívání HT je však vyšší riziko karcinomu prsu u žen užívajících EPT déle než 3–5 let [9] a stále diskutované nežádoucí účinky dlouhodobé HT na riziko koronárních komplikací [10], žilní tromboembolické nemoci [11] a iktu [12]. Žádný ze způsobů HT proto není registrován a doporučen ani pro prevenci, ani pro léčbu postmenopauzální osteoporózy, a hledají a ověřují se další způsoby, jak zdraví žen po menopauze chránit a příznivě ovlivnit.

Ideální léčba důsledků dlouhodobého deficitu ovariálních hormonů po menopauze by měla mít příznivé účinky estrogenů (agonistické účinky) na koronární cévy, lipoproteiny, skelet a na kognitivní funkce, ale neměla by mít nežádoucí účinky estrogenu na prsní žlázu a endometrium. Navíc by taková léčba měla mít vysoký terapeutický index, resp. bezpečnost, a tím i větší šanci dlouhodobého profylaktického užívání. Pokud ženy mladší 70 let mají osteopenii a zrychlený úbytek kostní hmoty, anebo pokud již trpí osteoporózou, potřebují dlouhodobou terapii, bezpečnou z hlediska kvality kosti, ale také jinak dlouhodobě žádoucí pro pacientku, ať už příznivým efektem na kost, nebo dalším příznivým účinkem na tkáně jiné než kost. Jedním z možných přístupů k řešení problému prevence a terapie postmenopauzální osteoporózy jsou selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM). Jediným přípravkem, který je v České republice registrován pro prevenci postmenopauzální osteoporózy, je raloxifen (RLX) v tabletové formě, doporučená denní dávka RLX je 60 mg. Tento lék je také registrován pro léčení postmenopauzální osteoporózy. Vzhledem k výši úhrady není RLX již řadu let v České republice dostupný. Pro léčbu (nikoli však prevenci) postmenopauzální osteoporózy je v České republice registrován ještě další SERM (bazedoxifen), ale ani ten není dovážen.

Cílem tohoto článku je navodit diskusi o stavu prevence a léčby postmenopauzální osteoporózy.

Mechanizmus účinků selektivních modulátorů estrogenních receptorů (SERM)

Sloučeniny ze skupiny SERM jsou syntetické látky, nikoli steroidní hormony. Označením „selektivní“ je vyjádřena schopnost sloučenin SERM působit pouze v určitých tkáních, označení „modulátory“ vyjadřuje jejich schopnost modifikovat funkce estrogenních receptorů (ER). Patří sem všechny sloučeniny, které se mohou vázat na ER a aktivovat je. Mají ale tkáňově specifické účinky, kterými se liší od 17β-estradiolu, a mohou využívat jak genomických, tak negenomických signálních drah. Estrogenní receptory jsou exprimovány ve 2 izoformách: ERα (převážně aktivující) a ERβ, převážně inhibující [13]. ERα převažují v prsní žláze, ERβ převažují v kosti a v cévách [14]. Rozdílné účinky různých přípravků SERM se vysvětlují rozdílnou expresí ERα a ERβ v různých cílových tkáních, rozdílnou konformací receptoru při vazbě ligandu, a konečně rozdílnou expresí a vazbou koregulačních proteinů. Je známo více než 20 proteinů, které se mohou uplatňovat jako koaktivátory nebo korepresory [13,15]. Tyto proteiny jsou v různých tkáních různě zastoupeny a určují, zda komplex ligandu s ER bude stimulační nebo inhibiční [16]. Některé tkáňově specifické účinky sloučenin SERM jsou vysvětlovány přítomností více vazebných oblastí pro ER. Tkáňově specifické jsou i další stupně účinku ligandů. Estrogeny řídí expresi většiny genů kaskádovitě. Přímo je spouštěna transkripce omezeného počtu tzv. „časných“ genů – např. c-fos a c-jun. Produkty těchto genů pak ovlivňují transkripci velkého množství dalších – tzv. „pozdních“ – genů, např. pro IGF a jejich vazebné proteiny, progesteronový receptor, nebo globulin vážící pohlavní hormony. Poměr mezi agonistickými a antagonistickými vlastnostmi sloučenin SERM závisejí na genových, případně buněčných vztazích a každá ze sloučenin proto může mít vlastní tkáňově specifické charakteristiky účinků. Nejznámějšími syntetickými sloučeninami SERM jsou trifenyletylény (klomifen, tamoxifen, droloxifen, toremifen nebo idoxifen) a benzotiofeny. Příkladem posléze uvedené skupiny jsou raloxifen a bazedoxifen, které jsou agonisty estradiolu v kostních osteoblastech a osteocytech, ale také v cévách. RLX působí jako antagonista estradiolu v prsu, endometriu a jeho účinek na endometrium je neutrální. Bazedoxifen působí na endometrium jako antagonista estradiolu, ale neuplatňuje se v prevenci karcinomu prsu.

Raloxifen – agonista estradiolu v kosti

RLX působí fyziologicky na estrogenní receptory na osteoblastech a osteocytech jako agonista estradiolu. Proto RLX, podobně jako estradiol, stimuluje expresi osteo­protegerinu v osteoblastech a v buňkách stromatu kostní dřeně, dynamicky tlumí vazbu RANKL na jeho receptor v membráně osteoklastů (RANK) a moduluje tkáňovou expresi interleukinu 6 a tumor necrosis faktoru α. RLX tak snižuje rekrutování nových osteoklastů a tlumí aktivitu zralých osteoklastů [17–19]. RLX ale (na rozdíl od aminobisfosfonátů) uchovává funkce osteoblastů a osteocytů [20]. Studie in vitro prokázaly zvýšení proliferace osteoblastů a transkripce prokolagenu typu I a růstových faktorů v závislosti na dávce RLX [17,18]. RLX upravuje aktivační frekvenci v kosti léčených žen s postmenopauzální osteoporózou do mezí premenopauzálních hodnot [21], upravuje biochemické markery kostní resorpce i novotvorby k průměru premenopauzálního rozmezí [22], snižuje sérové koncentrace sklerostinu [23] a upravuje distribuci minerálu k hodnotám standardním v kosti žen před menopauzou (graf 1) [24]. RLX se ve tkáních nekumuluje a jeho příznivé účinky na kost po vysazení léčby rychle odeznívají [25]. Mechanizmem účinku se RLX liší od antiresorpčních aminobisfosfonátů, které uchovávají množství a mikroarchitekturu kostní hmoty, zvyšují obsah kostního minerálu a snižují riziko zlomenin. Aminobisfosfonáty však významně tlumí remodelaci kosti a osteoblastickou novotvorbu organické matrix. Mohou proto mít závažné nežádoucí účinky na kvalitu kostní hmoty [26] a mohou navodit závažné nežádoucí komplikace, jako jsou osteonekróza čelisti a atypické zlomeniny femoru [27,28].

Raloxifen v sekundární prevenci postmenopauzální osteoporózy

Léčba RLX by měla být metodou první volby u žen v prvních letech po menopauze, pokud mají osteopenii a zvýšenou osteoresorpci (podle hodnoty markeru CTX), ale neprodělaly nízkotraumatickou zlomeninu a pokud u nich nejsou významná rizika užívání RLX. Žádný jiný antiosteoporotický lék není pro prevenci postmenopauzální osteoporózy registrován.

Účinnost a bezpečnost RLX v prevenci postmenopauzální osteoporózy byla prokázána v prospektivní klinické studii u 1 145 žen v Evropě a v Severní Americe, které byly ve věku 45–60 let krátce po menopauze. Po 3 letech sledování se v závislosti na dávce RLX zvýšila BMD v páteři a v proximálním femoru. U žen, které užívaly RLX v dávce 60 mg denně, byla BMD o 2,6 % vyšší (p < 0,001) než u kontrolní skupiny (graf 2) [29].

Po 5 letech sledování 328 žen po menopauze (průměrný věk 55 let, 143 žen v placebové skupině, 185 žen léčených RLX) bylo léčení RLX spojeno s významným zvýšením procenta žen, které dosáhly normální BMD, a naopak s významným snížením procenta žen, jejichž BMD klesla do oblasti osteoporózy (graf 3) [30].

V prospektivní studii MORE v subpopulaci 2 557 žen s osteopenií v proximálním femoru bylo po 3 letech podávání RLX riziko morfometrických zlomenin obratlů sníženo o 45 % a riziko klinických zlomenin o 70 % ve srovnání s kontrolami (graf 4) [31].

U zdravých žen, které mají časně po menopauze pouze osteopenii, tedy RLX významně zvyšuje BMD v bederní páteři i v proximálním femoru, snižuje riziko rozvoje osteoporózy a snižuje riziko zlomenin.

Raloxifen v prevenci nízkotraumatických zlomenin u žen s postmenopauzální osteoporózou

Randomizovaná studie (MORE) u 7 705 žen s postmeno­pauzální osteoporózou (OP) s průměrným věkem 66,5 roku prokázala antiresorpční účinnost RLX v dávce 60 mg denně po dobu 4 let [32]. V porovnání se skupinou žen, kterým bylo podáváno placebo, podávání RLX průkazně zvýšilo BMD jak v oblasti bederní páteře (průměrně o 2,1 %), tak v oblasti proximálního femoru (o 2,6 %). Biochemické ukazatele kostní resorpce i novotvorby se již během 1. roku léčení upravily k průměru premenopauzálního rozmezí. Histomorfometrická vyšetření kosti získaná biopsií žen léčených RLX dokumentovala normální kvalitu kosti [24]. Riziko klinických zlomenin obratlů se při této terapii významně snížilo proti kontrolní skupině již během prvního roku léčby (o 68 %).

Na studii More navazovalo po další 4 roky dvojitě zaslepené sledování 4 011 žen ze studie MORE. Primárním cílem této extenze bylo ověření snížení rizika invazivního karcinomu prsu při léčbě RLX. Byly ale současně registrovány nové neobratlové zlomeniny a změny BMD v bederní páteři a v proximálním femoru [33]. Podle této studie má léčba raloxifenem příznivý účinek na uchování BMD po celou dobu jeho užívání (graf 5).

Postavení raloxifenu v primární prevenci nízkotraumatických zlomenin u žen s postmenopauzální osteoporózou

Po dobu 4 let studie MORE bylo sledováno 4 524 žen bez prevalentní zlomeniny (průměrný věk 65 let). Léčeny byly 3 002 ženy, zbytek tvořil kontrolní skupinu. Po 3 letech bylo riziko první zlomeniny obratle u žen užívajících RLX o 55 % nižší než u neléčených žen, riziko mnohočetných kompresí obratlů bylo nižší o 93 % (graf 6) [32]. Po 4 letech bylo riziko první zlomeniny obratle u léčených žen sníženo o 50 % v porovnání s kontrolami [34]. Efekt léku je při pokračujícím podávání plně zachován. RLX tedy zabraňuje rozvoji kaskády zlomenin, z nichž každá znásobuje riziko další zlomeniny. Účinky RLX a alendronátu na snížení rizika zlomeniny u pacientek s postmenopauzální osteoporózou bez prevalentní zlomeniny obratle sice nebyly přímo porovnány, ale data z klinických studií, analyzujících vliv alendronátu v podobné populaci pacientek, prokázala snížení relativního rizika první zlomeniny obratle jen o 44 % [35]. Z hlediska prevence zlomenin proximálního femoru nebyla v registrační studii u mladších žen s nízkým rizikem neobratlových fraktur léčba raloxifenem, vápníkem a vitaminem D účinnější než samotná léčba vápníkem a vitaminem D u kontrolní skupiny.

Postavení raloxifenu v sekundární prevenci nízkotraumatických zlomenin u žen s postmenopauzální osteoporózou

Účinnost RLX v sekundární prevenci nízkotraumatických zlomenin byla ověřena u 2 304 žen (průměrný věk 68 let), které již dříve utrpěly zlomeninu obratle, z nich 1 534 žen bylo léčeno, zbytek tvořil kontrolní skupinu. Riziko zlomeniny obratlů bylo po 3 letech léčby sníženo o 30 % a po 4 letech o 34 % v porovnání s placebovou skupinou (graf 6).

Riziko neobratlových zlomenin bylo při léčbě RLX v porovnání s neléčenými ženami významně nižší u těch žen, které měly před zahájením léčby mnohočetné nebo těžké komprese obratlů svědčící o zhoršené kvalitě kostní hmoty, a tím vyšším riziku poškození trámčité i kortikální kosti. U těchto žen se riziko neobratlových zlomenin při léčbě RLX snižovalo na polovinu [36]. Klinické studie u žen léčených RLX neprokázaly snížení rizika zlomeniny proximálního femoru. Takový efekt byl ale prokázán při léčbě postmenopauzální osteoporózy denosumabem, který při léčení 3 902 žen v průměrném věku 72 let po 3 letech snížil relativní riziko zlomeniny proximálního femoru o 40 % [37]. O 40 % se toto riziko snížilo také při léčení 3 624 žen risedronátem (průměrný věk 74 let) a o 41 % při léčení 3 875 žen kyselinou zoledronovou (průměrný věk 73 let) [38,39]. Nižší věk i počet sledovaných pacientek, a tedy nedostatečná statistická síla klinických studií RLX mohou být jedním z důvodů, proč RLX nesnižoval riziko zlomeniny proximálního femoru. Důvodem může být ale také rozdílný mechanizmus účinků léků. RLX brání zhoršování mikroarchitektury trámčité kostní hmoty, udržuje fyziologickou úroveň remodelace kosti, ale významně nezvyšuje její mineralizaci. Aminobisfosfonáty i denosumab útlumem remodelace kosti umožňují pokračující mineralizaci, a tím zvýšení pevnosti zejména kortikální kostní hmoty.

Účinky RLX a antiresorpčních léků na riziko nové zlomeniny obratle nebyly přímo porovnány, ale podle klinických studií snižují uvedené léky toto riziko o 41–70 %. Jedna retrospektivní populační analýza a jedna metaanalýza 7 randomizovaných kontrolovaných studií neprokázaly rozdíl ve snížení rizika obratlových a neobratlových zlomenin u žen léčených alendronátem nebo RLX po dobu 2 let [40] nebo až 8 let [41]. Zatímco však léčení RLX bylo bezpečné a účinné na snížení rizika zlomenin i invazivního karcinomu prsu po dobu 8 let [33], doporučená doba podávání aminobisfosfonátů je vzhledem k riziku atypických zlomenin a osteonekrózy čelisti jen 3–5 let [42]. Při rozhodování o dlouhodobé terapii postmenopauzální osteoporózy je proto vhodné přihlédnout k rodinné anamnéze a výsledkům klinického vyšetření a zvažovat mechanizmus účinků a výhody a nevýhody jednotlivých léků pro danou pacientku, jejich bezpečnost pro kost, rizika a přínos léčby pro tkáně jiné než kost a možnost dlouhodobého užívání léku. Ve věku mezi 65 až 70 let prodělá během 1 roku jakoukoli zlomeninu 11,7 % žen, zlomeninu obratle 7,7 % žen, zlomeninu proximálního femoru 0,6 % žen, karcinom prsu 0,3 % žen a kardiovaskulární příhodu 1,5 % žen. Argumentem pro dlouhodobou léčbu RLX u žen s těžkou OP a vyšším rizikem nádorového onemocnění prsu proto mohou být jednak dlouhodobě potvrzený účinek léku na snížení rizika zlomenin obratlů a neobratlových zlomenin, jednak účinek na snížení rizika onemocnění karcinomem prsu. Aminobisfosfonáty jsou naopak doporučovány pro léčbu žen s těžkou postmenopauzální osteoporózou, pokud mají vyšší riziko zlomeniny proximálního femoru.

Raloxifen v léčbě glukokortikoidy indukované osteoporózy

Bylo již uvedeno, že RLX uchovává funkce osteoblastů a osteocytů [20]. Ve dvojitě zaslepené randomizované klinické studii u 114 pacientek léčených průměrně 5 let prednisolonem (průměrně 6,7 mg/den) byla v porovnání s placebovou skupinou BMD při léčbě raloxifenem významně vyšší v bederní páteři (o 2,3 %) i v proximálním femoru (o 1,8 %) [43] a nové zlomeniny utrpěly jen ženy v placebové skupině.

Raloxifen v prevenci invazivního karcinomu prsu

V prsní žláze je RLX antagonistou estradiolu. V ER pozitivních karcinomech prsu RLX blokuje vazbu koaktivátoru v jedné z aktivačních domén ER, a tlumí tak transkripci genu regulovaného receptorem. RLX také tlumí expresi telomerázy a cévního endotelového růstového faktoru. U žen s karcinomem prsu z ER pozitivních buněk RLX snižuje proliferaci a zvyšuje expresi BCL-2 [44–47]. V buňkách ER negativních nádorů RLX indukuje apoptózu a inhibuje příjem glutaminu [48].

U žen s postmenopauzální osteoporózou (studie MORE a CORE) léčených RLX až 8 let byla incidence invazivního karcinomu prsu z buněk ER pozitivních o 76 % nižší než u neléčených žen (graf 7) [49,50]. U žen s ischemickou chorobou srdeční (studie RUTH) byla incidence invazivního karcinomu prsu z buněk ER pozitivních o 55 % nižší než u neléčených žen (HR 0,45; 95% CI 0,28–0,72) [51]. U 19 747 amerických žen se zvýšeným rizikem nádorového onemocnění prsu (průměrný věk 58,5 let) RLX (60 mg/den) ve dvojitě zaslepené prospektivní randomizované studii snižoval po 5 letech riziko invazivního karcinomu prsu obdobně jako tamoxifen (20 mg/den). Ženy léčené RLX měly přitom významně nižší riziko karcinomu endometria než ženy léčené tamoxifenem [52]. V USA je proto RLX registrován ke snížení rizika invazivního karcinomu prsu u žen po menopauze, pokud mají zvýšené riziko tohoto onemocnění nebo trpí postmenopauzální osteoporózou [53].

Jiné příznivé účinky léčby raloxifenem

Endometrium zůstává při léčbě RLX atrofické a nezvyšuje se riziko dysplazie endometria nebo nádorového onemocnění dělohy [54]. Ve studiích u zdravých žen ve věku 45–60 let RLX v denní dávce 30–150 mg nezvyšoval incidenci krvácení nebo špinění a neměnil výšku a morfologii endometria ani objem uteru [30,52]. RLX také nezhoršuje inkontinenci moči.

Dalším příznivým efektem léčby RLX u žen s postmenopauzální osteoporózou je pokles koncentrace cholesterolu a LDL-cholesterolu v krevním séru (beze změny koncentrace HDL-cholesterolu a triglyceridů) [30,55]. RLX (na rozdíl od hormonální léčby) nezvyšuje hodnoty C-reaktivního proteinu. To jsou možné důvody, proč se v souboru 1 035 žen s vyšším rizikem kardiovaskulárních komplikací léčených RLX, snížila incidence těchto komplikací o 40 % [55]. Nicméně v celé populaci žen léčených RLX bylo riziko kardiovaskulárních komplikací obdobné jako v placebové skupině [56].

RLX neovlivňuje kognitivní funkce, ale osvědčil se jako adjuvantní terapie u postmenopauzálních žen trpících schizofrenií [57].

Postavení raloxifenu v sekvenční terapii postmenopauzální osteoporózy

Zatímco v užívání raloxifenu pokračuje po 2 letech více než polovina pacientek [58], problémem léčení post­menopauzální osteoporózy perorálními aminobisfosfonáty je nedostatečná perzistence. Po 2 letech pokračuje v léčbě léky podávanými 1krát týdně méně než 20 % nemocných a jen 30–40 % nemocných pokračuje v léčbě parenterálně podávanými antiresorpčními léky [59,60]. Častým důvodem je obava z nežádoucích důsledků útlumu remodelace kosti. Možným řešením je převedení pacientek z antiresorpční terapie na raloxifen. Protože raloxifen nemá toxický efekt na osteoblasty a naopak brání apoptóze osteocytů, již za 6 měsíců od převedení pacientek z alendronátu na raloxifen se sérové markery osteoresorpce i novotvorby kosti upravují do průměru referenčních hodnot a zabrání se poklesu BMD v bederní páteři i v proximálním femoru [61]. Riziko zlomenin při této sekvenční terapii však nebylo studováno. Žádoucí by také byla studie účinků raloxifenu na remodelaci kosti a riziko zlomenin po ukončení léčby denosumabem.

Prakticky významné může být také podávání raloxifenu pacientkám, které po 2 letech ukončují osteoanabolickou léčbu teriparatidem. Na rozdíl od převedení pacientek na aminobisfosfonáty se hodnoty BMD v páteři udržují a remodelace kosti není utlumena [62].

Nežádoucí účinky léčby raloxifenem

RLX může negativně ovlivnit řadu tkání, v nichž se uplatňuje jako agonista estradiolu. Ve studii RUTH u post­menopauzálních žen se zvýšeným rizikem kardiovasku­lárních komplikací bylo riziko fatálního iktu pouze u starších žen zvýšeno o 49 % (ve skupině s RLX nebo placebem 59 a 39 iktů na 1 000 žen, incidence během 5,6 let 0,22 % a 0,15 %, HR 1,49; 95 CI 1,00–2,24, absolutní riziko 0,7 na 1 000 žen) [56]. Nicméně v celé populaci žen nebylo riziko iktu zvýšené. Ani velká populační analýza neprokázala vyšší riziko iktu u dánských žen léčených RLX [63].

Riziko žilní tromboembolie (venous thromboembolism – VTE) je u žen kavkazské skupiny obdobné jako při hormonální léčbě nebo při podávání tamoxifenu. Riziko VTE je zvýšené zejména v prvním roce užívání RLX. Ve studii MORE bylo riziko VTE ve skupině s RLX nebo placebem 1,44 a 3,32 na 1 000 žen (relativní riziko 3,1; 95% CI 1,4–6,9). Během 4 let prodělalo VTE 1,1 % léčených žen a 0,5 % v placebové skupině. Podobně tomu bylo i ve studii CORE [49,50]. Riziko VTE bylo zvýšené také u žen s ischemickou chorobou srdeční. Ve studii RUTH byla incidence VTE během 5,6 let ve skupině s RLX 0,39 % a placebem 0,27 % (HR 1,44; 95% CI 1,06–1,95). Asociace VTE s kouřením a léčbou raloxifenem nebyla sledována, ale při hormonální léčbě zjištěna nebyla [64].

K dalším vedlejším účinkům, které se vyskytují zřídka, patří návaly horka (obdobné menopauzálním) a křeče v lýtkách. U mladších žen (průměrný věk 54 let) byly návaly horka v prvních 6 měsících užívání RLX významně častější (24,6 % žen) než v placebové skupině (18,3 %), ale později byla jejich incidence v obou skupinách srovnatelná a návaly horka nebyly důvodem k ukončení léčby. Podobně tomu bylo ve studii MORE, v níž byl průměrný věk žen 67 let a návaly horka během 4 let uvádělo 10,6 % žen léčených RLX a 7,1 % žen v placebové skupině. Ve studii CORE (8 let) uvádělo návaly horka jen 1,1 % žen léčených RLX a 0,86 % žen v placebové skupině. Křeče lýtek ve studii MORE uvádělo během 4 let 9,2 % žen s postmenopauzální osteoporózou léčených RLX a 6,0 % žen v placebové skupině. Ve studii CORE (8 let) uvádělo křeče lýtek jen 3,6 % žen léčených RLX a 3,1 % žen v placebové skupině [34,50].

RLX je kontraindikován u žen s možností otěhotnění, u žen s tromboembolickou chorobou a při alergii na RLX. RLX nemá být předepisován ženám s vysokým rizikem iktu nebo s rizikovými faktory VTE. Pokud je plánována imobilizace, má být podávání RLX několik dní před tím přerušeno.

Závěr

RLX má prokazatelný účinek na snížení rizika zlomenin obratlů a je z hlediska kvality kosti bezpečný. RLX navíc snižuje statisticky vysoce významně a setrvale riziko invazivního karcinomu prsu. Endometrium zůstává při léčbě RLX atrofické a nezvyšuje se riziko nádorového onemocnění dělohy. V zemích Evropské unie se náklady na roční léčbu nádorového onemocnění prsu pohybují v rozmezí odpovídajícím 425 000–550 000 Kč, náklady na léčení zlomeniny obratle 28 000 Kč a zlomeniny distálního předloktí 8 500 Kč [65]. V algoritmu rozhodování o indikaci léčby lze proto dlouhodobou léčbu RLX u žen s postmenopauzální osteoporózou, pokud nemají kontraindikace, považovat také z farmakoekonomických důvodů za metodu volby.

Prohlášení ke konfliktu zájmů

Všichni autoři prohlašují, že text práce nevznikl za žádné komerční nebo finanční podpory nebo spolupráce, která by mohla být považována za potenciální konflikt zájmu.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023728 (Revmatologický ústav).

prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc.

stepan@revma.cz

Revmatologický ústav, Praha

www.revma.cz

Doručeno do redakce 16. 5. 2016

Přijato po recenzi 26. 6. 2016