Frekvence alel genu TPMT v populaci České republiky

Thiopurin S-metyltransferáza (TPMT) je enzym cytosolu, který katalyzuje S-metylaci aromatických a heterocyklických sulfhydrilových komponent thiopurinů. Tyto látky jsou používány v medicíně jako protinádorová léčiva a imunosupresiva při terapii autoimunitních onemocnění, hematoonkologických onemocnění u dětí, idiopatických střevních zánětů a při transplantacích. Mezi nejznámější zástupce patří 6-thioguanin, 6-merkaptopurin a jeho imidazolový derivát azathioprin. Thiopurinová léčiva jsou konvertována v organismu na účinné thioguaninové nukleotidy, které se zabudovávají do nukleových kyselin, a inhibují tak jejich transkripci. Cytotoxické a imunosupresivní účinky jsou dány také inhibicí de novo syntézy purinových nukleotidů.

TPMT je klíčový enzym biodegradace thiopurinů, určující efekt léčiv a vznik vedlejších nežádoucích účinků při jejich odbourávání, jako je myelosuprese, hepatotoxicita, neurotoxicita a záněty sliznic. Snížená aktivita TPMT je důsledkem přítomnosti známých polymorfismů v kódující oblasti genu TPMT. Nerovnoměrné rozložení aktivity TPMT v populaci způsobuje rozdíly v účinnosti léčby a ve výskytu nežádoucích vedlejších účinků, proto stanovení genotypu TPMT před začátkem léčby může být dobrým nástrojem pro určení vhodného dávkování léčiva.

V indoevropské populaci bylo popsáno několik funkčních polymorfismů, z nichž mezi nejčastější deficitní alely patří TPMT*2, TPMT*3A a TPMT*3C, méně častá je alela TPMT*3B. Alela TPMT*2 je tvořena nukleotidovou záměnou G238C v exonu 5, TPMT*3C záměnou A719G v exonu 10. U TPMT*3A byly popsány dvě sekvenční varianty, G460A v exonu 7 a A719G v exonu 10.

V souboru 157 pacientů jsme sledovali výskyt alel TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3B a TPMT*3C. Vzorky DNA byly izolovány z leukocytů periferní krve a molekulárně genetická analýza byla založena na principu analýzy křivek teploty tání. V souboru byly zastoupeny genotypy: TPMT*1/*1 – 144×, TPMT*1/*2 – 1×, TPMT*1/*3A – 11× a TPMT*3A/*3A – 1×.

V naší populaci zjištěné genotypové a alelové frekvence se shodují s údaji publikovanými pro indoevropskou populaci.