Význam molekulárně genetické analýzy genu CYP2D6 a metody detekce

Cytochromy P450 jsou biotransformační enzymy, zodpovědné za detoxikaci cizorodých organických sloučenin – xenobiotik. Hrají významnou úlohu v oxidativním metabolismu endogenních i exogenních molekul, které přeměňují na elektrofilní meziprodukty. Ty jsou dále konjugovány na hydrofilní deriváty vylučované močí.

CYP2D6 (debrisoquine 4-hydroxyláza) je jedním z nejstudovanějších enzymů metabolizující téměř 25 % běžně užívaných léčiv – tricyklická antidepresiva, antipsychotika, betablokátory, antiarytmika a jiné. CYP2D6 leží na dlouhém raménku chromozomu 22 a je součástí lokusu CYP2D spolu s pseudogeny CYP2D7 a CYP2D8. Je funkčně polymorfní a vykazuje obrovskou interindividuální variabilitu v aktivitě enzymu, a tím vede k rozdílům v terapeutické účinnosti podávaných léčiv. Doposud bylo popsáno více než 100 druhů alel. Dle aktivity enzymu může být populace rozdělena do čtyř hlavních skupin: pomalí metabolizátoři (PM), intermedierní metabolizátoři (IM), efektivní metabolizátoři (EM) a ultrarychlí metabolizátoři (UM).

OLG FN Brno se ve spolupráci s psychiatrickou klinikou FN Brno dlouhodobě zabývá vlivem polymorfismů v genu CYP2D6 na léčbu antidepresivy.

Stávající metody přímého sekvenování a agarová elektroforéza jsou na našem pracovišti postupně nahrazovány rychlejší a efektivnější metodou Real-Time PCR. Pomocí této metody je prozatím možné v krátkém čase spolehlivě detekovat nejfrekventovanější nulové alely 4* 6* 7* a 8*, 3* které jsou v homozygotním stavu spojeny s genotypem pomalého metabolizátora. Naší snahou je postupně zoptimalizovat tuto metodu analýzy teploty tání pro všechny nejčastěji se vyskytující alely (10* 17* 41* ….) v kavkazské populaci.

Tato práce je podporována výzkumným záměrem MSM 0021622404 (2005–2011).