Imunosupresivní a biologická léčba u CN „šitá na míru“.
Komentář ke studii STORI

Do studie STORI bylo zařazeno 115 pacientů s Crohnovou chorobou (CN), kteří byli alespoň jeden rok léčeni infliximabem (IFX) (nejméně dvě infuze v posledních šesti měsících) a imunosupresivem (azathioprinem > 2 mg/kg, 6-mercaptopurinem > 1,5 mg/kg nebo metotrexátem > 15 mg týdně s.c. nebo i.m.) [1]. Nejméně šest měsíců před zařazením do studie museli být pacienti v klinické remisi bez užívání gluko­kortikoidů. IFX byl vysazen nejpozději dva týdny po zařazení do studie a všichni pacienti nadále užívali již zavedenou monoterapii imuno­supresivy. Relaps CN byl definován hodnotou CDAI > 250 bodů nebo CDAI 150–250 bodů při zvýšení o ≥ 70 bodů oproti vstupní hodnotě, a to ve dvou po sobě následujících týdnech. V případě relapsu byl pacientům do 20 dnů znovu nasazen IFX ve stejném dávkování. Efekt léčby byl hodnocen po 30 dnech a pozitivní odpověď byla definována poklesem CDAI nejméně o 70 bodů a o 25 % hodnoty zjištěné v době relapsu. Remise byla definována hodnotou CDAI < 150 bodů. Průměrný věk zařazených pacientů byl 32 let (rozmezí 26–39 let), 49 % tvořili muži a průměrná délka trvání CN byla 7,8 let (rozmezí 4,5–11,9 let). Průměrná délka sledování byla 28 měsíců (± 2 měsíce).

Během sledování byl relaps CN po vysazení IFX potvrzen u 52 pacientů. V prvním roce sledování bylo zaznamenáno 44 případů a ve druhém roce 7 případů. Odhadované riziko relapsu v prvním roce činilo 43,9 % (± 5,0 %) a ve druhém roce 52,2 % (± 5,2 %). Při multi­variantní analýze byly vytvořeny dva modely parametrů, které statisticky významně predikovaly riziko relapsu choroby. Rizikové faktory zahrnovaly: mužské pohlaví (v obou modelech p < 0,001), neprovedení resekce střeva v anamnéze (p = 0,01, resp. p = 0,005), počet leukocytů > 6,0 × 109/l (p = 0,01, p = 0,05), hladinu hemoglobinu ≤ 145 g/l (p < 0,001, resp. p = 0,001), hodnotu C-reaktivního proteinu ≥ 5,0 mg/l (p < 0,001, resp. p = 0,005) a koncentraci kalprotektinu ve stolici (FC) ≥ 300 µg/g (p = 0,4, resp. p = 0,01). Pacienti byli na základě těchto parametrů rozděleni do čtyř skupin. Do skupiny A s nejnižším rizikem relapsu spadá podle výsledků této studie 20–29 % pacientů, kteří jsou alespoň šest měsíců v remisi bez podávání glukortikortikoidů a užívají IFX s thiopurinem nebo metotrexátem. Odhadované riziko relapsu v prvním roce po vysazení infliximabu je u této skupiny pacientů podle obou modelů 5,0–15,2 %. Příslušnost pacienta do skupiny s nejnižším rizikem relapsu CN po vysazení IFX lze určit dle tab. 1.

Nízké riziko relapsu vykazovaly ženy, u nichž byla provedena resekce střeva a měly alespoň dva ze čtyř uvedených laboratorních parametrů negativní. Jinou nízkou rizikovou skupinu představovaly ženy bez resekce střeva a muži s provedenou resekcí střeva, kteří měli alespoň tři laboratorní parametry negativní, a muži bez resekce střeva, kteří měli všechny čtyři laboratorní parametry negativní. Důležitou otázkou při zvažování o vysazení IFX bylo, zda v případě relapsu CN bude znovu nasazený lék účinný a jestli přestávka v léčbě nevyvolá tvorbu protilátek proti IFX a hypersenzitivní reakce. Ve studii STORI byla léčba IFX znovu zahájena ve stejném dávkování jako před jeho vysazením u 52 pacientů. Hodnocení po 30 dnech bylo provedeno u 40 pacientů, z nichž 98 % vykázalo odpověď na znovu nasazenou léčbu IFX a 93 % pacientů dosáhlo opět remise. Tento vysoký podíl pacientů v remisi přetrvával i před podáním třetí infuze IFX po jeho opětovném nasazení. Ze zbývajících jedenácti pacientů hodnocených dříve nebo později než po 30 dnech znovu nasazené léčby IFX vykázalo odpověď na léčbu deset pacientů a devět z nich bylo v remisi. Na této výborné účinnosti se pravděpodobně podílelo současné podávání imunosupresiv a také profylaktické podání kortikosteroidů před infuzí znovu nasazeného IFX. Podobně příznivé výsledky na opakovaně nasazenou léčbu infliximabem byly popsány již dříve v retro­spektivních stu­diích s pacienty s revmatoidní artritidou, Bechtěrevovou chorobou a Crohnovou chorobou.

Komentář

Optimalizace biologické léčby (BL) je nosným tématem řady přehledných článků, vědeckých sympozií a také klinického výzkumu posledních let. Termínem „optimalizace biologické léčby“ rozumíme úpravu výchozí léčebné strategie, která odpovídá aktuálnímu stavu pacienta a jeho dosavadní odpovědi na podávanou BL. V širším významu zahrnuje dvě varianty: 1. zvýšení expozice léčivem v rámci tzv. intenzifikace BL; 2. snížení expozice biologikem, kterou můžeme označit také jako deeskalaci BL nebo dokonce ukončení podávání biologika. Zdá se, že oba postupy budou nutnou součástí budoucí klinické praxe. Intenzifikace biologické léčby se uplatňuje při řešení sekundární ztráty odpovědi na BL v rámci dlouho­dobé (udržovací) léčby idio­patických střevních zánětů (IBD), Croh­novy nemoci (CN) nebo ulcerózní kolitidy (UC). Navýšení dávky léčiva nebo zkrácení intervalu mezi jednotlivými aplikacemi BL a také záměna za jiný anti-TNFα preparát jsou možnostmi, které u každého takového pacienta zvažujeme. Podrobný popis těchto postupů byl recentně popsán a diskutován také v našem ­písemnictví [2–4].

Strategie deeskalace biologické a(nebo) imunosupresivní léčby

Druhou variantou optimalizace bio­logické léčby je opačný postup, který je cílen na snížení expozice léčivem, a to v okamžiku, kdy již bylo dosaženo jeho kýženého efektu, tj. kompletní hluboké remise. Výsledky klinického výzkumu potvrdily, že kombinovaná terapie imunosupresivem (azathioprin, 6-merkaptopurin nebo metotrexát) s infliximabem je efektivnější než mono­terapie pro pacienty se střední až vysokou aktivitou CN (studie SONIC) nebo UC (studie SUCCESS) [5,6]. Bohužel, obě choroby (CN a UC) představují celo­životní a medikamentózně nevyléčitelná onemocnění. U pacientů, kteří odpověděli na kombinovanou terapii imunosupresivem a biologikem, je logické předpokládat, že terapie, která vedla k navození hluboké remise, by měla pokračovat trvale. Nicméně trvalé pokračování v kombinované terapii může být u některých nemocných nadbytečné (overtreatment) nebo může být spojeno s potenciálními závažnými nežádoucími účinky a extrémní ekonomickou zátěží.

Snížení expozice imunosupresivní a bio­logické léčby zahrnuje tři postupy. První je ukončení biologické léčby a pokračování v monoterapii klasickým imunosupresivem, druhou možností je ukončení terapie imunosupresivem a pokračování v léčbě biologikem a třetím, zatím nejméně probádaným postupem, je snížení dávky biologika nebo prodloužením délky mezi jeho aplikacemi.

Důvody podporující strategii deeskalace

Hlavní důvody pro zavedení deeskalace nebo ukončení biologické léčby jsou medicínské a ekonomické. Výsledky klinických studií fáze III, které prokázaly efektivitu a bezpečnost anti-TNFα preparátů v terapii IBD, byly relativně krátkodobé a nepřesáhly délku dvou let. Nejdelší zkušenosti z lokálních registrů zahrnují sledování pacientů do deseti let. Z toho je zřejmé, že nemáme žádné informace o dlouho­dobém vlivu imunosuprese na imunitní systém léčeného pacienta. Ze studie CESAME ale víme, že terapie azathioprinem několikanásobně zvyšuje riziko vzniku lymfoproliferativních nemocí (non-Hodgkinský B lymfom), a to po dobu užívání této terapie [7]. Máme také informace, že vzrůstá riziko nemelanomových nádorů kůže na rozdíl od předcházejících nádorů trvající i po vysazení terapie thiopuriny. Ukázalo se, že muži v adolescentním věku léčení kombinovanou imunosupresivní léčbou jsou vystaveni sice malému riziku vzniku, avšak fatálně probíhajícímu ­T-buněčnému hepato-splenickému lymfomu [8]. V případě monoterapie IFX nejsou podobná rizika zatím signalizována, přesto je opatrnost z dlouhodobého pohledu namístě.

Druhým aspektem, který podporuje strategii deeskalace BL, je intenzivní transplacentární přenos anti-TNFα léčiv v posledním trimestru gravidity. Intrauterinní expozice dětí matek, které byly léčené biologiky v době gravidity, se zatím nezdá být spojena s vývojovými anomáliemi či nepříznivým dopadem na průběh gravidity. Nicméně informace o dalším vývoji těchto dětí exponovaných intrauterině ­anti-TNFα léčbě jsou omezené a krátkodobé [9].

V denní klinické praxi je nejvýznamnější třetí – ekonomický aspekt BL. Náklady na jeden rok terapie infliximabem s indukční fázi u pacienta vážícího 65 kg jsou kalkulovány na částku 388 481 Kč a u pacienta vážícího 75 kg dosahují výše 448 247 Kč. V případě udržovací terapie bez indukční fáze jsou náklady u 65 kg vážícího pacienta 315 641 Kč a u nemocného s váhou 75 kg 364 201 Kč. Je patrné, že náklady na biologickou léčbu jsou vysoké a představují významné omezení její dostupnosti pro všechny potřebné IBD pacienty. Léčbu provádějící lékař se dostává do dramatického rozporu. Je si vědom, že biologickou léčbu by měli preferenčně dostat ti pacienti, kteří mají největší riziko nepříznivého (komplikovaného) průběhu se vznikem strukturálních změn na trávicí trubici. Jak to ale udělat, abychom k biologické léčbě indikovali všechny potřebné pacienty, kteří mají vysoké riziko nepříznivého průběhu choroby v časné fázi nemoci, jež je modulována nadprodukcí TNFα (tab. 2) a zároveň pokračovali v dlouhodobé udržovací terapii u všech ostatních nemocných, u kterých bylo dosaženo kýženého efektu léčby? Současná ekonomická situace a způsob financování zdravotní péče však nedává velké šance na významné navýšení finančních prostředků určených pro biologickou léčbu nemocných s IBD, alespoň ne v krátkodobém časovém horizontu. Proto strategie deeskalace nebo dokonce zastavení bio­logické léčby je v tomto kontextu velmi zajímavým tématem. Prokáže-li se její přínos a bezpečnost, je to jedna z možností, jak zajistit potřebnou léčbu pro další pacienty a vyhnout se zbytečnému přeléčení těch nemocných, u kterých bylo dosaženo dlouhodobé nebo trvalé remise. Nezbytné bude vědět, u kterých pacientů je tento postup extrémně riskantní, v konečném důsledku povede ke zhoršení stavu pacienta a léčbu ještě prodraží o hospitalizace a chirurgické výkony a zda vůbec existují nějaké prediktory pro bezpečnou selekci těch osob, u kterých je riziko relapsu po vysazení biologické léčby malé. V tomto ohledu je prezentovaná studie STORI mimořádným projektem a příspěvkem pocházející z dílny ­GETAID (Groupe d’Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif). Výsledky řady projektů této francouzsko-belgické skupiny jsou pro poznání IBD z mezinárodního hlediska naprosto zásadní. Dlužno dodat, že za většinou těchto studií, včetně STORI, stojí osobnost předčasně zesnulého Marca Lémanna, který byl pro GETAID mnoho let hnacím motorem.

Co znamenají výsledky studie STORI pro klinickou praxi?

Publikované výsledky studie STORI jsou pozitivní i negativní zároveň. Je možné je porovnat s hodnocením do poloviny naplněné sklenice s vodou. Pesimista ji označí za téměř prázdnou nebo vylitou, kdežto optimistický hodnotitel je posoudí jako z poloviny plnou nebo téměř plnou.

Jednoznačným závěrem však je, že jednoduché a paušální doporučení pro ukončení biologické terapie ne­existuje, a proto musíme přistupovat ke každému pacientovi zcela indivi­duálně a zhodnotit rizika podávané terapie a předcházející průběh nemoci. Polovina nemocných v kompletní remisi hodnocené klinicky (CDAI) nebo biologickými parametry (CRP, FC) či endoskopickými kritérii (CDEIS), po vysazení IFX relabuje, a to během dalších dvou let, přičemž největší pravdě­podobnost relapsu je v prvním roce po vysazení léčby. Chtěl bych se zastavit u některých multivariantní analýzou zjištěných prediktorů relapsu. A) Neprovedení resekce střeva v anamnéze je významným faktorem pro relaps CN (HR = 4,0 (1,4–11,4)) po vysazení BL. Celkem 68 % nemocných zařazených do studie mělo postižení terminálního ilea buď samostatně (12 %), nebo v rámci ileokolické lokalizace choroby (56 %). I tento údaj je další podporou pro to indikovat nemocné s ohraničenou formu CN v oblasti ileokolické včas k chirurgické léčbě. Vliv maximální kombinované imunosupresivní terapie na CN postihující tenké střevo není takový jako na střevo tlusté a, jak dokumentují i tyto výsledky, vyžaduje trvalé podávání léčby. B) Přítomnost kompletního slizničního zhojení byla verifikována koloskopicky pouze u 34 % nemocných zařazených do studie. Stejný počet nemocných (34 %) měl při vstupu do studie detekované menší vředové léze. Z toho vyplývá logické doporučení, že úvaha o ukončení biologické léčby nemůže být reálná u nemocných s přetrvávajícími endoskopickými známkami aktivity nemoci, byť podle klinického hodnocení a laboratorních markerů jsou pacienti v remisi. C) Studie STORI, která byla prezentována s dvouletým předstihem před vlastní publikací in extenso v časopise Gastroenterology, byla jednou z prvních klinických zkoušek, která potvrdila význam stanovení hodnoty fekálních markerů (FC) pro posouzení aktivity IBD. Dnes je stanovení FC již rutinní praxí, která se vy­užívá pro posuzování aktivity IBD, odpovědi na léčbu a má také význam pro hodnocení prognózy choroby.

Jaká jsou pozitiva výsledků studie STORI? To největší pozitivum spočívá ve zjištění, že reindukce infliximabem u nemocných, kteří po vysazení léčby relabovali, byla u všech pacientů vysoce efektivní a velmi rychlá. Jestliže by byl pacient po vysazení BL velmi obezřetně monitorován a byl zjištěn relaps nemoci, pak okamžité znovu­zavedením léčby povede velmi rychle a bez alergických reakcí k dosažení remise. Problém v našich podmínkách je však logistický, protože po vysazení IFX a ukončení terapie nemusí být v případě potřeby pro konkrétního pacienta finanční prostředky k tomu, aby byla BL rychle obnovena. Můžeme tak indukovat problém spočívající ve vysoce aktivní CN, která v průběhu čekání na znovuzavedení bio­logika do terapie povede k ireverzibilním změnám na střevě a ke komplikacím. Proto bychom měli velmi pečlivě zvažovat vysazení BL, a to pouze u nemocných s nejmenším rizikem relapsu. Jsou to zvláště ženy s CN v anamnéze s provedenou resekcí, které nemají žádný bio­logický marker aktivity CN (CRP; Hb; FC) a zcela normální endoskopický nález v celém tlustém střevě a na neoterminálním ileu. U všech ostatních je vysazení dlouhodobé terapie IFX spojeno s relativně velkým rizikem relapsu CN v krátkém období, avšak při standardně dobré (okamžité) dostupnosti BL je i v těchto případech možné tento krok zvážit. Vysazovat IFX u nemocného v klinické remisi, avšak s pozitivními známkami aktivity endoskopickými a(nebo) laboratorními, postrádá jakékoli opodstatnění. Je jen otázkou času, kdy dojde k prudkému relapsu choroby a navíc riskujeme, že ztratíme veškerý přínos, který terapie pro pacienta měla.

Naše vlastní zkušenosti s ukončením BL u nemocných s CN v kompletní klinické, laboratorní a endoskopické remisi zahrnují celkem 49 pacientů s mediánem doby BL 24 měsíců. Po vysazení bylo u většiny z nich pokračováno v terapii azathioprinem. V průběhu sledování (medián doby 11,3 měsíců) 15 pacientů (31 %) vykazovalo známky relapsu v relativně v krátké době (medián doby 4,9 měsíců) od ukončení BL. Na rozdíl od studie STORI jsme nalezli, že předcházející resekce střeva byla identifikována jako nejzávažnější faktor pro časný relaps CN (HR = 12,6; 95% CI: 1,0–162,0) a imunosupresivní terapie vykazovala trend pro snížení rizika relapsu po vysazení BL [10].

Zdá se, že vysazení IFX vede k podobné frekvenci relapsů jako vysazení jiné imunosupresivní terapie. Před 35 lety O’Donoghue ukázal, že po vysazení udržovací terapie azathioprinem u nemocných s CN v remisi byl zjištěn relaps choroby během jednoho roku u 41 % pacientů dostávajících placebo v porovnání pouze s 5 % nemocných na pokračovací léčbě imunosupresivem [11]. Podobné výsledky publikoval před několika lety také Lémann, prokazující významný rozdíl v počtu relapsů u nemocných s CN s několik let trvající remisí (≥ 3,5 roku), u kterých byla vysazena terapie aztahioprinem. Diference v 18. měsíci po ukončení terapie azathioprinem od skupiny, která v léčbě pokračovala, byla 14 %. Toto zjištění podporuje představu, že by nemocní i v dlouhodobé v remisi na terapii azathioprinem neměli léčbu vysazovat, není-li k tomu nějaký medicinský důvod (např. vedlejší účinky) [12]. Rozdíl byl v tom, že v obou zmíněných zkouškách dostávali nemocní v kontrolním souboru pouze placebo, kdežto ve studii STORI nebyla kontrolní skupina a všichni nemocní po vysazení infliximabu dostávali monoterapii azathioprinem nebo metotrexátem.

Vysazení azathioprinu a monoterapie infliximabem

Jinou deeskalační strategii představuje ukončení podávání klasické imunosupresivní léčby a pokračování v monoterapii biologiky. Jaký je dopad ukončení léčby aztahioprinem nebo 6-merkapro­purinem a následná monoterapie infliximabem, se snažil posoudit Van Assche et al ve studii IMID [13]. Nemocní s CN, kteří byli v klinické remisi nejméně šest měsíců po zahájení kombinované terapie IFX a azathioprinem, byli randomizováni do skupiny pokračující v kombinované terapii nebo do skupiny, ve které byla léčba azathioprinem ukončena. Délka následného sledování byla 105 týdnů. Na konci sledování nebyl zjištěn rozdíl mezi oběma skupinami pacientů s ohledem na četnost vynucené intenzifikace léčby infliximabem ani ve frekvenci slizničního zhojení. Nicméně ve skupině nemocných na kombinované terapii azathioprinem a infliximabem byla nižší průměrná hodnota CRP a vyšší průměrná plazmatická hodnota (through level) IFX. Autoři uzavírají, že i když není jedno­značný přímý dopad na následnou léčbu infliximabem, přesto byly patrny určité indicie, které ukazují na výhodnost kombinované terapie, které se mohou klinicky projevit až při dlouho­dobém sledování.

Ossalah retrospektivně hodnotil efekt vysazení azathioprinu u nemocných s CN, kteří dosáhli na kombinované terapii remise. Za dvanáct měsíců po vysazení azathioprinu bylo 85 % pacientů na monoterapii IFX bez známek aktivity nemoci, nicméně za další dva roky jen 41 % z nich zůstalo v setrvalé klinické remisi. Nejvýznamnějším predikčním faktorem pro selhání monoterapie IFX byla předcházející kombinovaná terapie kratší než 27 měsíců. Dalšími prediktory relapsu byla vyšší hodnota CRP a zvýšený počet krevních destiček v době vysazení azathioprinu (tab. 4) [14].

Snížení expozice biologikem

Snížení expozice biologikem je další a podle mého soudu možná nejperspektivnější deeskalační strategií. Cílovou skupinou by mohli být nemocní, kteří mají při stávající terapii IFX v dávce 5 mg/kg dostatečný klinický efekt, jsou v kompletní (hluboké) remisi a přitom mají dostatečnou plazmatickou koncentraci léčiva. U těchto nemocných by snížení dávky léku na 3 mg/kg v pravidelném osmitýdenním podávání nebo ponechání dávky 5 mg/kg a prodloužení aplikačního intervalu např. z 8 na 10–16 týdnů mohlo udržet setrvalý klinický efekt. Teoretickým předpokladem pro efektivitu tohoto postupu by mělo být to, že deeskalační strategií bude udržena dostatečná hladina léčiva. Když nebude pacient poddávkován, tak se minimalizuje riziko vzplanutí choroby a současně se nezvýší imunogenicita léku. Monitorování farmakokinetiky infliximabu s měřením protilátek a plazmatické koncentrace léku se u tohoto postupu zdá být velmi důležité. Van den Bemt upravil terapii IFX u nemocných revmatoidní artritidou, kteří byli ve stabilizovaném stavu s minimálními známkami aktivity, a z původní dávky 5 mg/kg aplikované po osmi týdnech snížil u těchto pacientů dávku IFX na 3 mg/kg ve stejných časových intervalech. Většina (16 z 18 nemocných) nevykazovala z dlouhodobého hlediska známky aktivizace revmatoidní artritidy i při nižších dávkách infliximabu [15,16]. Význam snížení dávek IFX u nemocných s IBD bude nutné ověřit dalším klinickým výzkumem.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

ISCARE Lighthouse, a. s.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz