Akutní krvácení do GIT a změny v lipidovém spektru – pilotní projekt

Souhrn

Účel studie:
Cílem této pilotní studie bylo popsat změny v lipidovém metabolizmu u pacientů s akutním krvácením do gastrointestinálního traktu (GIT) a posoudit možný vliv hemodiluce a změn v procesu získávání cholesterolu (syntéza a absorpce).

Materiál a metody:
U dvanácti pacientů s akutním krvácením do GIT byly stanoveny hodnoty lipidového metabolizmu (celkový, LDL a HDL cholesterol, triglyceridy) v den 0, 3 a 6. Ve stejných termínech byly stanoveny hladiny ukazatelů cholesterolové syntézy (skvalen, lathosterol) a absorpce (sitosterol, kampesterol). Výsledky byly hodnoceny srovnáním s kontrolním souborem a porovnáním nemocných s cirhózou a bez postižení jater. Současně byl hodnocen vztah mezi lipidy a hodnotami hemoglobinu, hematokritu a spotřebou transfuzí.

Výsledky:
Hladiny celkového cholesterolu byly sníženy významně (p < 0,001), HDL a LDL nevýznamně a triglyceridy byly v normě. Hladiny lathosterolu byly sníženy signifikantně (p < 0,05), skvalenu, kampesterolu a sitosterolu nesignifikantně. Porovnání pacientů s cirhózou a bez ní přineslo statisticky významný rozdíl v hladinách cholesterolu a lathosterolu (p < 0,05). Korelace nepřinesly statisticky významné nálezy.

Závěr:
U pacientů s akutním krvácením do horního GITu byly prokázány změny v metabolizmu lipidů včetně alterace procesu syntézy i absorpce. Hypocholesterolemii proto nelze vysvětlit pouze krevní ztrátou. Je nutné provést další podrobnější studie.

Klíčová slova:
akutní krvácení do GIT – lipidy – cholesterol – triglyceridy – steroly

Metabolické komplikace jsou často, navzdory zvládnutí příčiny kritického stavu, přetrvávajícím důvodem k prodlužování pobytu na pracovišti intenzivní péče. Poruchy metabolizmu lipidů jsou typickým nálezem u těchto nemocných a zejména hypocholestero­lemie je považována za významný ukazatel špatné prognózy i zvýšené mortality [1]. Cholesterol je totiž esenciální substrát pro stavbu i reparaci tkání a hraje klíčovou roli v syntéze steroidních hormonů. Jeho význam pro zvládnutí kritického stavu je tak v mnoha směrech zásadní [2].

Lidský organizmus získává cholesterol dvěma způsoby: syntézou a absorpcí z potravy. Oba tyto procesy se dají hodnotit stanovením koncentrací prekurzorů cholesterolové syntézy (lathosterol, skvalen) a ukazatelů absorpce (sitosterol, kampesterol) v krevní plazmě [3]. Zatímco vztah mezi alterací cholesterolového metabolizmu a akutním onemocněním byl popsán opakovaně [4,5], informací o změnách v procesu jeho získávání je málo. Navíc příčina hypocholesterolemie nebyla zatím definována jednoznačně a zdá se, že se jedná o důsledek multifaktoriální nerovnováhy mezi potřebou a schopností organizmu na tuto potřebu adekvátně reagovat. Plazmatické koncentrace triglyceridů se na rozdíl od cholesterolu u kritických pacientů chovají nestandardně [6,7]. Je to dáno dynamickými změnami neurohumorálních vlivů během cytokinové bouře u stresového metabolizmu.

Akutní krvácení z horních částí gastro­intestinálního traktu představuje akutní stav charakterizovaný krevními ztrátami ze zdrojů orálně od Treitzova liga­menta. Jeho prognóza je závislá na velikosti krevní ztráty a přidružené komorbiditě [8]. Léčba je založena na endoskopické a farmakologické intervenci, korekci abnormalit červené složky krevního obrazu, koagulaci a často intenzivní tekutinové resuscitaci. Následná hemodiluce je přitom nejen potenciální zdroj prohloubení metabolických dysbalancí, ale také akceptovanou příčinou poruch lipidového spektra.

Cílem této studie je sledování změn lipidového spektra u pacientů s akutním krvácením do horního GIT a posouzení vlivů, které by mohly hrát v tomto procesu roli. V této práci prezentujeme naše první výsledky.

Materiál a metody

Studie byla schválena etickou komisí Fakultní nemocnice Ostrava a všichni účastnici dali před zařazením svůj písemný souhlas s účastí. Aktuální výsledky se týkají dvanácti dospělých pacientů s hematemezou či melénou a verifikovaným krvácením prostřednictvím endoskopického vyšetření. Do studie nebyli zařazeni pacienti s jaterní cirhózou v anamnéze. Pokud byla dia­gnostikována až po zařazení, pokračovali ve sledování pouze nemocní klasifikovaní jako Child Pough A. Pacienti s nevarikózním krvácením byli léčeni omeprazolem, pacienti s varikózním krvácením dostávali navíc 1 mg terlipresinu co 4 hod a 1 g cefotaximu co 8 hod. Dále byly podávány krystaloidy (balancované roztoky) a symptomatická terapie. Perorální nutriční příjem byl zastaven po dobu prvních tří dnů, kdy pacienti dostávali pouze roztoky aminokyselin a glukózy, even­tuelně nutriční doplňky bez tuku (fat free sipping).

První vzorek projektu se odebíral při přijetí včetně rutinních laboratorních testů, které byly opakovány dle potřeby. Dalšími termíny odběrů byly dny tři a šest. Byly stanovovány plazmatické koncentrace celkového cholesterolu, LDL a HDL cholesterolu a triglyceridů. Současně byly odebrány 2 ml krve s ethylendiamintetracetátem (EDTA) ke stanovení hladin skvalenu, lathosterolu, sitosterolu a kampesterolu. Po centrifugaci byly vzorky EDTA plazmy zmraženy na –80 °C, uskladněny a po kompletaci transportovány do laboratoří Fakultní nemocnice v Hradci Králové k finální analýze. Hladiny celkového cholesterolu, LDL a HDL cholesterolu a triglyceridů byly stanovovány enzymaticky automatickým analyzátorem (Olympus AU 2700, Japonsko). Necholesterolové steroly byly extrahovány Abell-Kendalovou procedurou, derivatizací trimethylsilyl etherem a analyzovány metodou plynové chromatografie a hmotnostní spektrometrie (Turbo mass, ­Perkin-Elmer, Wellesley, USA).

Data byla zpracována pomocí statistického softwaru Sigma-Stat 3,1 a výsledky jsou prezentovány jako průměr nebo medián (25–75 %). Pro porovnání jednotlivých skupin byly použity: t-test, ANOVA a neparametrické testy. Hodnoty byly porovnány s kontrolní skupinou 100 dobrovolných dárců krve a/nebo byly hodnoceny změny v čase srovnáním mezi sebou v rámci sledovaného parametru. Rozdíl byl považován za signifikantní při hodnotě p < 0,05. Spearmanův korelační koeficient byl použit pro hodnocení vzájemného vztahu mezi sledovanými parametry lipidového metabolizmu a hodnotami hemoglobinu, hematokritu, spotřeby transfuzí (erytrocytární masy) a nutričních ukazatelů (albumin, prealbumin, BMI – body mass index) při přijetí.

Výsledky

U dvanácti dospělých pacientů (osm mužů a čtyři ženy) průměrného věku 54,5 let byly příčiny krvácení následující: 6× peptická ulcerace, 5× jícnové varixy a 1× portální hypertenzní gastro­patie. U šesti nemocných byla diagnostikována cirhóza jaterní. Soubor byl sledován jako celek (n = 12) a porovnán v podskupině nemocných s cirhózou (n = 6) a bez ní (n = 6), které bylo statisticky nevýznamné (tab. 1 a 2). Gastroskopie byla u všech pacientů provedena do 12 hod od přijetí, ligace jícnových varixů byla provedena u pěti, sklerotizace adrenalinem u tří a nasazení hemoklipů také u tří nemocných. Recidiva krvácení za hospitalizace nebyla detekována.

Ve sledovaném souboru byl zachycen pokles hladin celkového cholesterolu (t-CH), LDL a HDL cholesterolu (LDL-CH, HDL-CH). Hladiny triglyceridů (TAG) se pohybovaly v normálním rozmezí. Plazmatické koncentrace výše uvedených parametrů byly nejnižší při přijetí s výjimkou TAG, kde to byl třetí den (tab. 3, graf 1). Pro t-CH byla k dispozici kontrolní skupina a všechny výsledky byly statisticky významné (p < 0,001). Zbývající tři parametry byly srovnány mezi sebou a neodhalily signifikatní rozdíly.

Hladiny necholesterolových sterolů byly po srovnání s kontrolní skupinou snížené (tab. 3, graf 2). Plazmatické koncentrace lathosterolu (LTH) byly v den 0 nejnižší (p < 0,001) a dále stoupaly v den tři (p < 0,05) až do konce sledování. Hladina skvalenu (SQ) byla nejnižší v den tři (p < 0,05). Plazmatické koncentrace kampesterolu (CAM) a sitosterolu (SIT) statisticky významné rozdíly nepřinesly a byly vyrovnané.

Porovnání jednotlivých parametrů lipidového spektra ve statisticky hraničně únosných podskupinách pacientů s cirhózou jaterní a bez jaterního onemocnění odhalilo signifikantní změny koncentrací t-CH a LTH (p < 0,05) při srovnání s kontrolní skupinou, ale pouze ve skupině cirhotiků (tab. 4). Při porovnání obou skupin navzájem byly rozdíly nevýznamné, vyjma LTH v den tři a šest (p < 0,05).

Spearmanův korelační koeficient neprokázal žádné statisticky významné korelace při porovnání lipidových parametrů s hladinami hemoglobinu, hematokritu ani spotřeby transfuzí. Stejně neúspěšné bylo porovnání s ukazateli nutričního stavu (albumin, prealbumin, BMI). Korelace byly prováděny pouze ve vztahu k hodnotám při přijetí z důvodu následného vlivu podaných transfuzí.

Diskuze

Krvácení z horních částí zažívacího traktu představuje závažný klinický stav a významnou příčinu morbidity a mortality. Je asi čtyřikrát častější než krvácení z dolních partií a mortalita je udávána v rozmezí 6–10 %. Incidence se pohybuje kolem 100 případů na 100 000 obyvatel za rok a publikovaná data z našeho regionu udávají hodnotu 160 na 100 000 [9,10]. Endoskopie představuje u těchto nemocných základní dia­gnostickou i terapeutickou techniku. Názor na její načasování je neustále diskutován [11], nicméně v našem souboru bylo vyšetření provedeno do šesti hodin od přijetí. Krátký interval v našich podmínkách jistě souvisí s existencí systému centralizované péče o tento typ pacientů, který pak umožňuje nejen časnou endoskopickou stratifikaci, ale zlepšuje také finální outcome nemocných, včetně ­přežití [12].

Závažnost krvácivého stavu je determinována věkem, přidruženými onemocněními, jejich léčbou a samozřejmě také konkrétním zdrojem krvácení. Z tohoto pohledu nepřekvapí, že u nemocných s jaterní cirhózou byly metabolické parametry horší (tab. 2), i když rozdíl mezi oběma skupinami byl nevýznamný. Vstupní hladiny hemoglobinu i hematokritu i větší spotřeba erytrocytárních krevních převodů odpovídají větší klinické závažnosti varikózního krvácení včetně krevních ztrát. Navíc pacienti s cirhózou představují rizikovou skupinu s ohledem na svůj nutriční stav, poruchy koagulace a další komplikace, které zvyšují mortalitu. Proto měli v našem souboru cirhotici pochopitelně horší také nutriční markery. Dominantní postavení jater v syntéze jednotlivých substrátů je nutné vnímat jako významný faktor ovlivňující následné hodnocení metabolických parametrů. Proto jsme se po prvním hodnocení výsledků rozhodli jednak je prezentovat odborné veřejnosti a současně pokračovat v rozšiřování souboru a sběru dat. Autoři jsou si plně vědomi, že současný soubor respondentů je zejména ze statistického úhlu pohledu zcela hraničně akceptovatelný a představuje významnou limitaci prezentovaného projektu.

Zatímco hypocholesterolemie je považována za typický příznak akutního stavu a cholesterol je obecně uznávaným reaktantem akutní fáze, hladiny triglyceridů se chovají nestandardně [6,7]. Vliv stresového metabolizmu s aktivací zánětlivých cytokinů, lipoproteinové lipázy, uvolněním mastných kyselin z tukových zásob, hormonální vlivy a také podávání umělé výživy představují faktory, které mohou u TAG způsobit nepředvídatelnou laboratorní odezvu. Během našeho sledování byly zaznamenány prakticky normální hladiny TAG bez významných změn během sledovaného intervalu. Hladiny celkového cholesterolu, LDL i HDL cholesterolu byly naopak snížené. U pacientů s krevními ztrátami, zejména pokud jsou spojeny s objemovou resuscitací náhradními roztoky, může v tomto procesu hrát roli hemodiluce [13]. Bakalář jako první poukázal na nejednoznačný vztah mezi cholesterolem a hodnotami krevního obrazu u pacientů s polytraumaty [14]. Následně vytvořil hypotézu, že pokles hladin cholesterolu nelze vysvětlit jen pouhou krevní ztrátou [15]. Během našeho pozorování nebyly detekovány žádné korelace mezi sníženými hodnotami lipidového spektra a změnami hladin hemoglobinu, hematokritu i spotřebou transfuzí. Nicméně je možné, že kdybychom znali obvyklé hodnoty vyšetřovaných subjektů před přijetím a mohli porovnat jejich změny, byly by výsledky odlišné.

Za účelem hlubšího pochopení abnormalit cholesterolového metabolizmu jsme se zaměřili na oba základní procesy jeho získávání: syntézu a absorpci. Výsledky svědčí pro to, že signifikantní poklesy plazmatických hladin lathosterolu a skvalenu mohou být výsledkem alterace cholesterolové syntézy během akutního krvácení do horního GIT (tab. 3). Uznávaným ukazatelem syntézy je především lathosterol. Interpretace koncentrací skvalenu je obtížnější, protože se jedná o metabolit, který se během akutního stavu uvolňuje z tukové tkáně, zřejmě také s ohledem na rychlost nástupu stresové zánětlivé reakce. Tento fakt jsme již diskutovali v některých našich dřívějších pracích.

Další zásadní zjištění vyplynulo po rozdělení souboru na podskupiny dle přítomnosti jaterní choroby. Statisticky významné změny byly detekovány pouze u cirhotiků a porovnání obou podskupin prokázalo rovněž rozdíl v syntetických funkcích (signifikantně nižší hladiny LTH u cirhotiků). Je tedy zřejmé, že restituce poruchy syntézy při cirhóze sice nastává, ale je daleko pomalejší (tab. 4).

Hladiny fytosterolů byly v našem projektu rovněž snížené, což považujeme za v podstatě nevyhnutelný důsledek přerušení perorálního příjmu v úvodu sledování. Pacienti byli první tři dny živeni pouze parenterálně s tím, že nedostávali žádné lipidové infuze, a tudíž nemohlo dojít k přísunu fyto­sterolů ani tímto způsobem. Překvapilo nás ale, že nízké hladiny přetrvávaly také šestý den, kdy pacienti již přijímali potravu normálně. Nabízí se tedy jistá spekulace, že navzdory podávané stravě (9 500 kJ, 80 g proteinů, 40 g tuků, 380 g sacharidů / den) nebyli nemocní schopni plně obnovit svůj nutriční příjem. Nicméně soubor našich nemocných je pro jednoznačné závěry a podporu této úvahy příliš malý.

Závěr

První výsledky naší studie ukazují, že během akutního krvácení z horních partií zažívacího traktu dochází ke změnám v lipidovém spektru. Na rozdíl od stabilních hladin triglyceridů se rozvíjí hypocholesterolemie se změnami v procesu jeho absorpce i syntézy. Současně je v této problematice nutno respektovat vliv poškození jaterních funkcí, které mohou hrát významnou roli v restituci cholesterolové syntézy po iniciálním inzultu. Z výsledků je také zřejmé, že pokles hladiny cholesterolu nemůže být vysvětlen jen prostou hemodilucí. K hlubšímu objasnění všech aspektů je ale nezbytné provést další podrobnější a rozsáhlejší studie.

Změny lipidového spektra totiž představují důležitý ukazatel závažnosti onemocnění a jsou stále zejména v jiných oblastech, než je intenzivní medicína, nedoceněny. Alterace lipidového metabolizmu by měla být vnímána nejen jako příznak kritického onemocnění, ale také jako faktor, který jasně a prokazatelně determinuje pacientovu prognózu. V souladu s naší dlouho­dobou snahou o hodnocení metabolických změn u akutních pacientů na jednotkách intenzivní péče interního typu se proto snažíme deklarovat tento fenomén rovněž na půdě gastroenterologie.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 10. 9. 2012

Přijato: 30. 1. 2013

MUDr. Vladimír Hrabovský

Interní klinika

Fakultní nemocnice Ostrava

vladimir.hrabovsky@fnspo.cz