Gynekologická onkologie

XXII. Gynekologická onkologie

XXII/ 32. Bevacizumab v léčbě pokročilého ovariálního karcinomu – nadějné zkušenosti

Fínek J.¹, Holubec L.¹, Fiala O.¹, Votavová M.¹, Presl J.², Ferda J.³

¹ Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň, ² Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN Plzeň, ³ Klinika zobrazovacích metod LF UK a FN Plzeň

Východiska: Prezentujeme nemocné, jejichž léčba byla zahájena před úhradovým omezením SÚKL. Dávkování bevacizumabu (beva) 15 mg/ kg, není-li uvedeno jinak, léčba probíhala do progrese. Popis případů: Nemocná HL, 42 let, po kompletní operaci, s generalizací po serózách pánve a břicha, s ascitem G3, pT3cpNXM0. Pooperačně léčena 4krát CBDCA/ paclitaxel (pacli), následně CHT odmítá. Následuje RT břišní dutiny. Relabuje po 22 měsících (m), následně léčena 9krát CBDCA + pacli, na PET/ CT regrese, pro hematologickou intoleranci léčba ukončena, po dalších 6 měsících progrese v pánvi, léčba v kombinaci: CBDCA + gemcitabin (gem) + beva – podáno 6krát, následně 6krát beva v monoterapii do progrese, po ní v lednu 2015 nasazen pegylovaný lipozomální doxorubicin (PLD). Nemocná přežívá 4 roky a 8 měsíců. Nemocná RI, 42 let, po kompletní operaci pro hůře dif. adenokarcinom ovarií, G3, pT3cNxM0. Pooperačně léčena CHT 6krát CBDCA/ pacli, paliat. CHT docetaxel + CBDCA 8krát, CHT – PLD 8krát, gem 6krát, topotekan, dále pacli v monoterapii, pro další progresi kombinace CBDCA + gem + beva celkem 5krát. Nadále pokračuje beva v monoterapii s navozením kompletní remise (CR). Nemocná přežívá 7 let od průkazu generalizace, kombinace gem + CBDCA + beva navodily u nemocné jako léčba šesté linie CR, při udržovací léčbě beva, dle CT 12/ 2014 CR trvá. Nemocná ZZ, 49 let, primárně inop. středně dif., serózní adenokarcinom s maligním ascitem – T3cNXM0. Neoadjuvantní CBDCA/ pacli 5krát. Následně kompletní operace, resekce meta přední stěny břišní G3, ypT3cNXM1 (pupek). Léčba pooperační pacli + cisDDP – 2krát, CHT LPD 3krát, topotekan 3krát. RT pánve pro lokální relaps. Dále monoterapie beva 6krát, po gem alergická reakce, etoposid 6krát, explor. laparotomie s uvolněním kliček tenkého střeva, HIPEC FN Bulovka, CBDCA weekly + beva 10krát s navozením stabilizovaného stavu (SD). Beva opětovně podán jako léčba osmé linie. Nemocná LB, 42 let, po oboustranné adnexektomii a resekci omenta pro špatně dif., serózní karcinom tuby, s meta postižením obou ovarií, s meta postižením omenta a karcinomatózou peritonea, G3, pT3bpNXM0. CBDCA/ pacli 4krát a 4krát s beva, dále pokračuje samotným beva (1 200 mg), podáno celkem 22krát, ukončeno. Po progresi za 10 měsíců kombinace beva + gem, dosaženo SD. Závěr: Jedná se o nemocné s pokročilým ovariálním karcinomem, silně předléčené, léčené kombinací chemoterapie a beva, ten podáván v dávce 15 mg/ kg. Beva byl dobře tolerován i při absolutní dávce 1 200 mg. Ovariální karcinom je dlouhodobě léčitelné onemocnění, beva dává i ve vyšších liniích možnost navození léčebné odpovědi při konceptu udržovací léčby po vysazení CHT. Při progresi je účinná i pouhá změna CHT při pokračování beva.

XXII/ 33. Léčba karcinomu vaječníků u pacientek s mutací BRCA

Zvaríková M., Holánek M.

Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno

Východiska: Ovariální karcinom je pátou nejčastější příčinou úmrtí žen na nádorová onemocnění. Genetická zátěž se uplatňuje asi u 10 % pacientek s nádory vaječníků. Nejvíce prozkoumanou problematikou je souvislost mezi vznikem onemocnění a mutacemi v genech BRCA1 a BRCA2. Nosičky mutací v těchto genech mají celoživotní riziko vzniku nádorů vaječníků mezi 20 a 40 %. Typickou pacientkou s ovariálním karcinomem a BRCA mutací je pacientka mladšího věku, s high-grade serózním karcinomem pokročilého stadia. V rámci systémové terapie jsou užívána jak konvenční cytostatika (taxány, platinové deriváty), tak i nově dostupné preparáty, mezi které patří PARP inhibitory. Cíl: PARP inhibitory ovlivňují nádorovou buňku zásahem do procesů reparace DNA – inhibují komplex PARP, který je zodpovědný za reparaci především jednovláknových zlomů. Při deficitních mechanizmech opravy DNA cestou produktů genů BRCA jsou nádorové buňky citlivé na léčbu PARP inhibitory. Doposud není jednoznačně stanoveno definitivní místo PARP inhibitorů v léčebném algoritmu ovariálního karcinomu, dostupných je několik studií především fáze II a retrospektivních analýz. Jako slibná se ukazuje maintenance terapie – bylo dosaženo významného prodloužení v PFS. Cílem práce je zhodnotit možnosti stávající léčby ovariálního karcinomu na základě dostupných dat. Závěr: Pacientky s BRCA mutací jsou specifickou podskupinou – díky přítomnosti mutace jsou citlivější vůči konvenčním cytostatikům (platinové deriváty a alkylační látky obecně), mají lepší prognózu než pacientky se sporadickým ovariálním karcinomem. V rámci léčby PARP inhibitory je přítomnost mutace BRCA prediktivním faktorem této specifické léčby. Jednoznačná role a definitivní místo PARP inhibitorů v léčebném algoritmu však není doposud jednoznačně stanoveno. Taktéž bude nutno, vzhledem k nutnosti rychlého testování přítomnosti BRCA mutací (prediktivní faktor pro léčbu), pozměnit stávající algoritmy ve vyšetřování těchto mutací. Práce byla podpořena grantovým projektem MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

XXII/ 34. Cílená bio­logická léčba gynekologických malignit – současný stav

Feranec R., Chovanec J., Kolářová H., Náležinská M., Jelenek G.

Oddělení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno

Východiska: Zavedení cílené bio­logické léčby v onkologii souvisí s prohloubením znalostí v oblasti buněčné a molekulární bio­logie. Detailnější poznání procesu kancerogeneze, ozřejmení mechanizmů přenosu signálů a mezibuněčné komunikace na molekulární úrovni vytvořilo platformu pro rozvoj nových, bio­logických protinádorových léčebných prostředků. Podstatou je snaha o cílený zásah struktur nádorové buňky a inhibici nitrobuněčných signálních drah. V současné době byla účinnost cílené bio­logické léčby mnoha solidních nádorů potvrzena v klinických studiích III. fáze. Stala se standardní léčbou zhoubných nádorů prsu, tlustého střeva a konečníku, ledviny, nemalobuněčných karcinomů plic, hepatocelulárního karcinomu a GIST. Cíl: Cílem sdělení je ucelený přehled o současných praktických možnostech využití cílené bio­logické léčby u gynekologických zhoubných nádorů. Závěr: V onkologické gynekologii rozšířila cílená léčba spektrum terapeutických možností u pokročilého i relabujícího ovariálnímu karcinomu. Nově se otevírají možnosti využití v léčbě metastatického, perzistujícího a recidivujícího cervikálního karcinomu.

XXII/ 35. HE4 – prediktivní faktor pro endometriální karcinom dělohy?

Novák P.¹, Náležinská M.¹, Chovanec J.¹, Feranec R.¹, Súkeniková M.²

¹ Oddělení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno, ² Klinika radiační onkologie, MOÚ, Brno

Východiska: Účelem pilotní studie bylo posouzení vzájemné korelace mezi sérovými hladinami CA 125 a HE4 a hloubkou myometrální invaze (stadium IA – hloubka myometrální infiltrace menší než polovina stěny myometria vs. stadium IB – hloubka invaze od poloviny a více stěny myometria) u pacientek s endometriálním karcinomem děložního těla. Standardním výkonem u pacientek s endometriálním karcinomem je odstranění dělohy a adnex. Hloubka myo­metrální invaze indikuje možné navýšení radikality plánovaného výkonu ve smyslu provedení pánevní a paraaortální lymfadnektomie, pokud je invaze myometria ≥ polovina svalové stěny dělohy, tj. stadium IB a vyšší. Soubor pacientů a metody: Prospektivní observační studie u žen s histologicky verifikovaným endometriálním karcinomem děložního těla. Verifikace byla provedena na základě hysteroskopie nebo separované abraze. Předoperační sérové hladiny CA 125 a HE4 byly stanoveny za použití chemiluminiscenční imunoanalýzy na mikročásticích (Abott Architect). Soubor pacientek tvořilo 40 postmenopauzálních žen průměrného věku 66 let. Pacientky následně podstoupily chirurgický výkon (abdominální hysterektomie, bilaterální adnexektomie a dle peroperačního histologického kryovyšetření event. pánevní a paraaortální lymfadenektomie). Získané histologické preparáty byly vyhodnoceny patologem. Na základě histologického vyšetření se stanovila pooperační TNM klasifikace. Výsledky: Korelace mezi sérovými hladinami CA 125 a hloubkou invaze nebyla prokázána. Naopak byla prokázána statisticky významná korelace (p ≤ 0,001) mezi hloubkou invaze a sérovými hladinami HE4. Sérové hladiny HE4 ≥ 80 pmol/ L prokázaly senzitivitu 84,6 % a specificitu 77,8 % v rozlišení mezi stadiem IA proti stadiu IB a vyššímu. Závěr: Pilotní studie prokázala možnou korelaci mezi sérovými hladinami HE4 a hloubkou myometrální invaze. HE4 se jeví jako přínosný bio­marker v rámci předoperačního stagingu endometriálního karcinomu děložního těla, který napomáhá rozdělení žen s endometriálním karcinomem do skupiny nízkého a vysokého rizika. HE4 tedy může být důležitým prediktivním faktorem, který ovlivní plánování operačního zákroku (laparoskopický, nebo abdominální přístup) a současně predikuje možné postižení lymfatických uzlin.

Tato práce byla podporována: RECAMO CZ.1.05/ 2.1.00/ 03.0101. Grant: GAČR – P 407/ 12/ 0607.

XXII/ 36. Hladkosvalové nádory děložní – méně obvyklé histopatologické typy

Chovanec J.¹, Škapa P.², Špaček, J.³, Náležinská M.¹

¹ Oddělení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno, ² Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN v Motole, Praha, ³ Porodnická a gynekologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Aktuální WHO klasifikace stratifikuje leiomyocelulární nádory dělohy na leiomyom (s vyčleněním několika histologických a růstových variant), hladkosvalový nádor nejistého maligního potenciálu a leiomyosarkom (s vyčleněním epiteloidní a myxoidní varianty). V této skupině absolutně převažuje benigní leiomyom, který je zároveň nejčastějším nádorem děložního těla postihujícím až 75 % žen. Leiomyosarkomy jsou vzácné a představují přibližně 1 % z maligních nádorů těla děložního. Pro hladkosvalové nádory dělohy nejistého maligního potenciálu se v literatuře vžila zkratka z počátečních anglických slov STUMP (smooth muscle tumors of uncertain malignant potencial). Soudobá definice STUMP dle WHO klasifikace je definice per exclusionem: leiomyocelulární děložní nádory, které nelze jednoznačně označit jako benigní či maligní. Jde o nejasně definovanou skupinu hladkosvalových nádorů různého histologického vzhledu a s nejednoznačně vyjádřenými známkami malignity. Jsou raritní, pro jejich incidenci neexistují v literatuře žádná relevantní data, pravděpodobně se jedná o počet menší než 1 % všech děložních leiomyocelulárních nádorů. Na základě studia genomů hladkosvalových nádorů děložních a dle imunohistochemických profilů se ukazuje, že původ leiomyomů, STUMP a leiomyosarkomů je rozdílný. Histogeneze je nejasná, leiomyosarkomy nevznikají na podkladě maligní degenerace leiomyomů s vývojovým mezistupněm STUMP. Složitý název této skupiny nádoru vystihuje diskrepanci mezi morfologickým obrazem a výsledným bio­logickým chováním. Cílem této přehledové přednášky je prezentovat dosud popsané prediktory bio­logického chování STUMP a stratifikovat tuto různorodou skupinu na varianty dle bio­logického chování. Pomocí takového klasifikačního systému by pak bylo možné nastavit terapeutické a dispenzární režimy. Bohužel vzhledem k raritnosti STUMP jsou závěry z revidovaných studií zatížené chybou malých čísel a krátkou dobou pozorování. Proto zůstávají klinické rozhodovací algoritmy na přísně individuální úrovni. Dia­gnóza STUMP je stanovena až pooperačně a představuje značné terapeutické dilema pro tým lékař-pacient zejména v situaci, kdy si pacientka přeje zachovat fertilitu, resp. realizovat graviditu. Z analýzy literárních zdrojů vyplývá, že je možné za­ujmout ke STUMP konzervativní přístup, tedy dlouhodobý a frekventní dispenzární režim. Riziko recidivy je nízké, klinické chování příznivé: pokud k recidivě dojde, mívá charakter loko-regionální, dobře přístupný k exstirpaci.

XXII/ 37. Devítivalentní HPV vakcína – nové trendy a aplikační režimy HPV vakcín

Jelenek G., Novák P.

Oddělení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno

Nádor děložního čípku je celosvětově čtvrtý nejčastější nádor u žen a sedmý nejčastější mezi nádory. Celosvětově jím dle statistiky z roku 2012 onemocnělo 528 000 žen. Z údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR z roku 2011 bylo nově zachycených 1 023 případů nádorů hrdla děložního, což je 19,1 případů na 100 000 žen. V roce 2011 zemřelo na karcinom děložního hrdla v ČR 399 žen, což je více než 7 úmrtí na 100 000 žen. Je tedy zřejmé, že dochází ke zvyšování prevalence, tedy počtu žijících žen, u kterých byl v minulosti dia­gnostikován a léčen karcinom děložního hrdla. V roce 2011 dosáhla prevalence 17 na 398 žen a ve srovnání s rokem 2001 (13 896 žen) tak vzrostla o 25 %. Prevencí přednádorových lézí děložního čípku a samotného karcinomu děložního čípku je očkování vůči HPV virům, v ČR bylo zavedeno v roce 2007 a spočívá v aplikaci tří dávek jedné ze dvou registrovaných vakcín – Silgard nebo Cervarix. Po schválení Evropskou lékovou agenturou došlo ke změně v očkování dívek ve věku 9–14 let aplikací dvou dávek vakcíny s dosažením srovnatelného titru protilátek čtyři roky od očkování první dávkou jako u žen ve věku 15–25 let po aplikaci tří dávek. V prosinci 2014 byla americkým Úřadem pro kontrolu léčiv (FDA) schválena pro americký trh devítivalentní vakcína k použití u žen ve věku 9–26 let k prevenci vzniku cervikálních, vulvárních, vaginálních a análních nádorů způsobených typy HPV 16/ 18/ 31/ 33/ 45/ 52/ 58, prekancerózních a dysplastických lézí způsobených HPV typy 6/ 11/ 16/ 18/ 31/ 33/ 45/ 52/ 58 a genitálních bradavic způsobených HPV typy 6/ 11.

XXII/ 38. Případ domnělé pneumotoxicity topotekanu – kazuistika

Kolářová H., Náležinská M., Chovanec J.

Oddělení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno

Obsahem sdělení je kazuistika 65leté pacientky léčené chemoterapií druhé linie topotekan v monoterapii pro recidivující ovariální karcinom, v anamnéze stav po léčbě pro karcinom prsu, t. č. v remisi. V průběhu této terapie byla pacientka akutně přijata na Oddělení gynekologické onkologie MOÚ pro klidovou dušnost, celkovou slabost, pyrexie, suchý dráždivý kašel, netypické bolesti na hrudníku, polydypsii a polyurii. Příjmový rentgenový snímek hrudníku byl popsán jako nález svědčící pro intersticiální plicní proces, který byl dále verifikován HR CT hrudníku: postižení intersticia prakticky difuzně s podílem postižení alve­olárních prostor a minimálním fluidotoraxem. Byla stanovena pracovní dia­gnóza: potenciální pneumotoxický efekt topotekanu. Diferenciálně dia­gnosticky bylo vysloveno suspicium na plicní metastázy nádorového onemocnění ovaria. Bylo provedeno bronchoskopické vyšetření s bronchoalveolární laváží a random bio­psií, histopatologicky byla prokázána přítomnost adenokarcinomu ovariální etiologie v plicích. Postižení plic v souvislosti s aplikací topotekanu je vzácné a bylo popsáno především u predisponovaných pacientů, zejména pak u nemocných s anamnézou plicního onemocnění a historií radioterapie na oblast hrudníku. Postižení plic v souvislosti s onkologickou léčbou bylo poprvé dia­gnostikováno v roce 1961 u pacienta léčeného busulfanem. Od té doby byla pneumotoxicita popsána u řady cytostatik (nejčastěji bleomycin, busulfan, metotrexát, cyklofosfamid, mitomicyn C, prokarbazin). Pneumotoxické léky jsou i ve skupině antimikrobiálních preparátů, antirevmatik a imunosupresiv (soli zlata, sulfasalazin, kyselina acetylosalicylová), kardiologických preparátů (amiodaron, ACE inhibitory, betablokátory), bio­logických léčiv (interleukin 2, interferony, inhibitory tyrozinkinázových domén). K pneumotoxickému efektu dochází zejména u kombinací více léků. Klinický obraz onemocnění je nespecifický, v podstatě se jedná o obraz těžké fibrózy plic a je obtížné rozlišit původ tohoto stavu (vliv proběhlé radioterapie, chemoterapie, kombinace potenciálně pneumotoxických léčiv, idiopatická fibróza, …).

XXII/ 262. Assay pro detekci integrované a epizomální formy HPV 16, 18, 31 a 56

Ondryášová H., Koudeláková V., Slavkovský R., Věnsková V., Drábek J., Hajdúch M.

Laboratoř experimentální medicíny, Ústav molekulární a translační medicíny, LF UP v Olomouci

Východiska: Karcinom děložního čípku je třetí nejčastější malignitou, na jejíž včasný záchyt je v ČR od roku 2008 zaměřen screening, detekující prekancerózní stavy způsobené agresivními subtypy lidského papilomaviru (převážně HPV 16 a 18). Problémem screeningu je jeho nízká návštěvnost (v ČR okolo 55 %) a vysoká míra falešné negativity (až 20 %) standardně využívaného cytologického vyšetření. Komerčně dostupná HPV DNA dia­gnostika nejčastějších subtypů však také nemá stoprocentní citlivost. Jednou z příčin je nízká virální nálož, pod detekčním limitem metod. Druhou příčinou může být fragmentace genu, na jehož detekci je kit založen, ke které dochází při integraci viru do genomu člověka. Pro správnou dia­gnostiku cervikálního karcinomu je tedy nezbytné zachytit i část nádorů, u nichž klasické dia­gnostické kity selhávají. Materiál a metody: Cervikální stěry byly testovány systémem Cobas 4800 (Roche) na přítomnost HPV 16/ 18 a dalších hrHPV genotypů (12 hrHPV). Všechny vzorky byly také analyzovány PapilloCheck HPV Screening system (Greiner Bio-one), který detekuje 18 hrHPV a 6 lrHPV genotypů. Vzorky pozitivní na HPV 16, 18, 31 a 56 byly pomocí multiplex real-time PCR assay analyzovány na přítomnost epizomální, integrované nebo směsné formy HPV infekce. Jako vnitřní kontrola byl použit gen pro GAPDH. Výsledky: Podařilo se nám vyvinout a zoptimalizovat assay založený na multiplex real-time PCR detekující E2 a E6 geny HPV 16, 18, 31 a 56. Pro HPV E2 i E6 geny všech analyzovaných genotypů jsou detekčním limitem čtyři kopie genu na reakci. Touto metodou jsme dosud analyzovali 132 HPV pozitivních pacientských vzorků (122 cervikálních stěrů a 10 vaginálních stěrů). Integrovaná nebo směsná forma HPV, spojená se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu děložního čípku, byla nejčastěji detekována u HPV 16 pozitivních vzorků (37 %), následně u HPV 18 (30 %) a HPV 56 (25 %). Závěr: Pro ověření schopnosti metody rozlišit pacientky s reálným rizikem vzniku cervikálního karcinomu je nezbytné vyšetřit větší soubor HPV pozitivních pacientek se známými cytologickými/ histologickými výsledky.

Tato práce vznikla za podpory grantů CZ.1.05/ 3.1.00/ 14.0307, CZ.1.05/ 2.1.00/ 01.0030, IGA UP LF 2014_019.