XXVIII. Vývoj nových léčiv, farmakoekonomika, klinická farmacie v onkologii

XXVIII/ 320. Analýza nákladů na léčbu cetuximabem a panitumumabem v 1. linii léčby mCRC

Hradecká I.¹, Říhová B.¹, Demlová R.^1– 3

¹ Farmakologický ústav, LF MU, Brno, ² Oddělení klinických hodnocení, MOÚ, Brno, ³ RECAMO, MOÚ, Brno

Východiska: Léčba mCRC pomocí léčivých přípravků cílené biologické léčby patří v současnosti ke standardům léčby, avšak představuje značnou finanční zátěž pro zdravotní systém ČR. Cílem analýzy bylo vzájemně porovnat přímé zdravotnické náklady na léčbu mCRC v 1. linii při indikaci anti-EGFR přípravků Erbitux (cetuximab –  CET) a Vectibix (panitumumab –  PAN). Soubor pacientů a metody: Do analýzy bylo zahrnuto 22 pacientů (muži 72,7 %) léčených přípravkem Erbitux (CET) a 29 pacientů (muži 65,5 %) léčených přípravkem Vectibix (PAN) v 1. linii léčby mCRC. Klinická data byla získána z klinického registru Corect. Náklady na cílenou biologickou léčbu byly kalkulovány dle výše úhrad platného číselníku (k 1. 3. 2017) se zohledněním nákladů na přípravu a ředění cytostatik, započítání nákladů na aplikaci infuze s protinádorovou terapií a úvahou, že případný nespotřebovaný zbytek naředěného přípravku nebyl sdílen dalším pacientem. Výsledky: Průměrný věk při zahájení léčby CET byl 60 let, ve skupině léčené PAN pak 58 let. Léčba byla nejčastěji ukončována z důvodu progrese onemocnění (PD) skupina CET 59 %, skupina PAN 55 %. Náklady na léčbu CET představovaly 706 052,90 Kč (medián doby do progrese (TTP) 5,9 měsíce, průměrná délka léčby 6,9 měsíce), PAN pak 909 234,60 Kč (medián TTP 5,5 měsíce, průměrná délka léčby 7,2 měsíce) na jednoho pacienta. Follow-up v obou skupinách byl téměř shodný (CET 45 měsíců, PAN 44 měsíců). Během sledovaného období zemřelo 12 pacientů ve skupině CET (overall survival –  OS 17,3 měsíce) a 12 pacientů ve skupině PAN (OS 12,1 měsíce). Závěr: V obou skupinách bylo dosaženo obdobného mediánu doby do progrese onemocnění, avšak s ohledem na průměrnou délku léčby byly nižší přímé zdravotnické náklady na léčbu mCRC v 1. linii při aplikaci anti-EGFR terapie pozorovány u pacientů léčených CET.

XXVIII/468. Specifika laboratorních vyšetření pacientů v klinickém hodnocení

Juránková L.¹, Haičmanová J.², Valík D.^1,3

¹ Oddělení laboratorní medicíny, MOÚ, Brno, ² Oddělení klinických hodnocení, MOÚ, Brno, ³ RECAMO, MOÚ, Brno

V Masarykově onkologickém ústavu Brno (MOÚ) jsou každý rok iniciovány desítky nových klinických studií, na kterých se podílí řada zkušených lékařů, sester, laborantů a koordinátorů. Klinické studie jsou výzkumné projekty, do kterých mohou být pacienti dobrovolně zařazeni. Klinické hodnocení je několikafázový dlouholetý proces vývoje nového léčivého přípravku, na jehož konci může dojít k registraci léku a jeho distribuci do rutinní praxe, a jsou pro pacienta nepochybně další léčebnou možností. Klinická hodnocení probíhají zpravidla multicentricky v různých zemích. Ve všech klinických hodnoceních jsou požadovány odběry a vyšetření biologického materiálu. Odběr biologického materiálu pacientovi probíhá vždy v místě klinického hodnocení, biologický materiál však může být vyšetřován buď v laboratoři v místě klinického hodnocení nebo také v externí laboratoři či centrální laboratoři. V případě vyšetření v lokálních laboratořích požaduje zadavatel klinického hodnocení doložení kvalifikace dané laboratoře, např. osvědčením o akreditaci, požaduje výsledky externích hodnocení kvality pro relevantní analyty, provádí inspekce a audity v lokálních laboratořích, v některých případech provádí tzv. harmonizační studie zajišťující porovnatelnost výsledků laboratorních vyšetření jednotlivých lokálních laboratoří. Vyšetření, jejichž výsledek nemá okamžitý vztah k léčbě pacienta či není rutině dostupný, je prováděno zpravidla v některé z centrálních laboratoří mimo ČR. Než je biologický materiál odeslán do centrální laboratoře k analýze, musí být vhodně zpracován (např. centrifugací a separací séra, zhotovením krevního nátěru apod.). Veškeré informace k odběrům jsou uvedeny v protokolu klinického hodnocení. Odběry biologického materiálu zajišťuje koordinátorka klinického hodnocení a provádí se v případě MOÚ centrálně v odběrové místnosti či na lůžkovém hodnocení. Zpracování biologického materiálu provádí v MOÚ pověřený pracovník klinické laboratoře –  Oddělení laboratorní medicíny. Podrobné informace ke zpracování biologického materiálu jsou pak uvedeny v laboratorním manuálu. Odběr biologického materiálu probíhá na odběrových místech do předem označených zkumavek. Specifikem odběru biologického matriálu a jeho zpracování pro centrální laboratoře je identifikace pacienta nikoli pod jménem, ale pod kódem subjektu klinického hodnocení. Po zpracování jsou vzorky uloženy opět dle laboratorního manuálu do – 20 °C, – 70 °C nebo ambient a následně odeslány do centrální laboratoře. Odesílání vzorků zajišťuje koordinátorka klinické studie podle pokynů zadavatele klinického hodnocení vybranou přepravní službou.

XXVIII/491. „Me-too drugs“ v cílené onkologické léčbě solidních nádorů –  současná situace v České republice

Hejnová R.¹, Demlová R.^1,2

¹ Oddělení klinických hodnocení, MOÚ, Brno, ² RECAMO, MOÚ, Brno

Požadavky státních i evropských autorit povolujících zavedení nových léků se stále zvyšují, klinické zkoušky a registrace nových léků jsou stále složitější, a to vše vede k růstu nákladů na vývoj a registraci inovativních léčivých přípravků. Přitom je odhadováno, že pouze každá 10. molekula svými prodeji uhradí náklady na svůj vývoj. Jakmile je tedy na trh uveden prototyp léku, který se ukáže jako rentabilní, přicházejí ostatní výrobci s medikamenty podobných účinků se snahou pokrýt část trhu bez nákladů na vývoj inovativních léčivých přípravků. Tito následovníci jsou obvykle nazýváni „me-too drugs“. U biologické léčby o „me-too drugs“ mluvíme také v situaci, kdy se osvědčí konkrétní molekulárně-biologický mechanizmus v léčbě onemocnění a velké farmaceutické firmy vyvíjející inovativní léčivé přípravky se zaměří na tento osvědčený mechanizmus. Vznikají tak mnohočetné léčivé přípravky, které jsou sice z regulatorního hlediska originální, avšak nepřinášejí žádný medicínský pokrok a inovace. V cílené onkologické léčbě je příkladem zaměření na HER-2 dráhu u karcinomu prsu, PD-1 receptor u melanomů a dalších malignit. Problematika „me-too drugs“ je u cílené onkologické léčby zvláště viditelná a důležitá vzhledem k nemalým cenám této léčby a úhradám léčivých přípravků –  náklady na léčbu maligních chorob se zvýšily v posledních 10– 15 letech ze sumy řádově v desetitisících na sumy řádově v milionech korun.

XXVIII/492. Imunomonitor­ing personalizovaného hodnoceného léčivého přípravku na bázi protinádorových imunostimulačních dendritických buněk

Zdražilová Dubská L.¹, Pilátová K.¹, Fědorová L.¹, Bačíková L.², Múdry P.³, Flajšarová L.¹, Hlaváčková E.³, Černá D.³, Valík D.¹, Demlová R.¹

¹ Lékařská fakulta MU, Brno, ² Oddělení laboratorní medicíny, MOÚ, Brno, ³ Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno

Pro klinické hodnocení protinádorové terapie s vakcínou z dendritických buněk u dětí a mladých dospělých s nádory vysokého rizika, EudraCT 2014-003388-39, připravujeme plně personalizovanou vakcínu na bázi imunostimulačních dendritických buněk pulzovaných nádorovými antigeny z tumoru konkrétního pacienta –  subjektu klinického hodnocení. Při kontrole kvality každé šarže hodnoceného léčivého přípravku (HLP), což jsou dávky postupně aplikované suspenze dendritických buněk, zjišťujeme parametry bezpečnosti a kvality HLP, mezi které patří mikrobiologická bezpečnost a ukazatele imunostimulačních vlastností připravených dendritických buněk. Z tohoto pohledu sledujeme expresi kostimulačních molekul, maturačních znaků, dále produkci cytokinů IL-12 a IL-10 a ve funkčním testu schopnost stimulovat allogenní T lymfocyty zdravého dárce a autologní lymfocyty konkrétního pacienta. Sledované imunobiologické vlastnosti vykazují variabilitu, kterou jsme analyzovali v kontextu souběžné nebo léčby předcházející odběru monocytů coby výchozí suroviny pro přípravu dendritických buněk. Pro posouzení vlivu jedné z komedikací tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) jsme provedli analýzu vlastností nestimulovaných a pomocí LPS stimulovaných monocytů kontrol a od pacientů léčených TKI pazopanibem. Výsledkem bylo pozorování snížených imunostimulačních vlastností monocytů v souvislosti s vystavením TKI, což může mít implikaci pro interferenci medikace TKI při separaci monocytů s protinádorovými vlastnostmi následně připravené vakcíny z dendritických buněk [1]. U pacientů léčených HLP z dendritických buněk provádíme podrobný imunomonitoring z periferní krve se zaměřením na regulátory imunitní odpovědi jako jsou T regulační lymfocyty, myeloidní supresorové buňky MDSC, NKT-like buňky, gamma delta T lymfocyty, na expresi stimulačních a inhibičních molekul na lymfocytech, na poměry naivních a efektorových subjektů T lymfocytů. Dále sledujeme ex vivo stimulaci T lymfocytů léčeného pacienta jeho vakcínou z dendritických buněk. Pozorovaný nárůst antigen-specifické aktivace T lymfocytů po vakcinaci je nepřímým důkazem imunostimulačního protinádorové efektu připravované vakcíny.

[1] Zdrazilova Dubska L et al. Ann Oncol 2016; 27: 18P.

Práce je podpořena MŠMT cestou financování CZECRIN (LM2015090) a RECAMO2020 (NPU I, LO1413).

XXVIII/ 497. Principy stanovování cen a úhrad léčiv v ČR

Demlová R.

Oddělení klinických hodnocení, MOÚ, Brno; RECAMO, MOÚ, Brno

Všechny registrované léčivé přípravky musí při svém vstupu na trh splňovat kritéria kvality, bezpečnosti a účinnosti. Pokud mají být následně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění, používá se pro stanovení jejich ceny a následné výše a podmínek úhrady referenční systém jak pomocí vnitřních referencí (referenční skupiny), tak vnějších referencí (průměr cen ze zahraničí). Farmakoekonomické analýzy typu nákladové efektivity nebo nákladové užitečnosti a analýza dopadu na rozpočet jsou využívány v případě bonifikace úhrady konkrétního léčivého přípravku. Jedná se o případy, kdy obvykle držitel rozhodnutí o registraci žádá o vyšší úhradu, než by byla stanovena referencováním. Pomocí farmakoekonomických analýz je třeba prokázat, že nový léčivý přípravek bude při uznání požadované vyšší úhrady nákladově efektivní ve srovnání s komparátorem za předem definovaných podmínek. Za nákladově efektivní považujeme dle legislativy terapeutické postupy, které a) při srovnatelných nákladech přináší stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného měřitelného kritéria příslušného onemocnění; b) při alespoň srovnatelném terapeutickém účinku znamená nižší celkové náklady pro systém zdravotního pojištění; c) při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku generují inkrementální poměr nákladové efektivity (ICER, viz výše) srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. V ČR jsou k dispozici doporučené postupy pro farmakoekonomické analýzy vydané Českou farmakoekonomickou společností a postupy pro hodnocení nákladové efektivity a dopadu do rozpočtu publikované a aktualizované SÚKL od roku 2013, jež slouží hodnotitelům sekce Cen a úhrad SÚKL při stanovování a změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely. Kvalitu a validitu žadatelem dodané farmakoekonomické analýzy hodnotí SÚKL, který má zároveň moc výkonnou, tedy rozhoduje o výši a podmínkách úhrady. Rozhodnutí o nákladově efektivní léčbě je problematické, pokud není stanovena maximální hranice, kterou je společnost ochotna platit za přidané jednotky účinnosti (např. roky života, QALY apod.).