Indikace k vyšetření rizikových faktorů žilní trombózy

Souhrn

Patogeneze trombózy zahrnuje mnoho vrozených a získaných faktorů, které se navzájem ovlivňují. V so učasnosti jsme schopni detekovat řadu faktorů, které zvyšují riziko trombózy. Jejich vyšetřování by mělo být cílené po uze na případy, kdy znalost defektu může ovlivnit postup léčby či profylaxi u daného jedince. Plošné vyšetřování a vyšetřování faktorů, u kterých není jednoznačně prokázána závislost na klinice, není doporučováno.

Klíčová slova:
trombofili e –  žilní trombóza –  laboratorní vyšetření

Úvod

Tromboembolická nemoc (TEN) je hlavní příčinou mortality a morbidity všude ve světě. Výskyt žilních trombóz (VT) je udáván 1– 3 na 1 000 obyvatel za rok a je úzce závislý na věku a s věkem so uvisejících faktorech (v mládí těhotenství, HAK, později malignity, imobilizace a další) [1,2]. VT je třetí nejčastější kardiovaskulární chorobou po infarktu myokardu a mozkové příhodě.

Trombofili e je vrozený nebo získaný defekt hemostázy, který je s největší pravděpodobností příčinou zvýšeného sklonu k trombóze [3,4]. Tato široce po užívaná definice má však svá úskalí. Je řada osob, které mají tzv. „trombofilní defekt“, ale nikdy trombózu neměli. A naopak, jso u rodiny s těžkými trombotickými projevy, u kterých dosud žádný defekt nebyl nalezen. V posledních letech se podařilo zjistit definovatelno u eti ologii u více než 75 % jedinců s především VT hlubokých žil (DVT), z toho asi u 30– 50 % byl nalezen vrozený defekt v sy­stému hemostázy. Většina vrozených defektů je a utozomálně dominantně dědičná.

Někdy je trombofili e vymezována nálezem vrozeného rizikového stavu a jinak se mluví o hyperkoagulačním stavu. Naopak někdy je za hyperkoagulační stav označován laboratorní nález defektu a o trombofilii se mluví, pokud dojde ke klinické manifestaci TEN. Zdá se, že je vhodnější po užívat klinicko u definici trombofilie (tab. 1), která nám současně i indikuje osoby, které jsou vhodné k vyšetření trombofilních defektů.

Rizikové faktory

Trombóza je vždy komplexní multifaktori ální geneze, nikdy není vyvolána po uze jedním faktorem, tj. ani vrozeným defektem. Trombóza jako symptom je závažno u komplikací mnoha vrozených a získaných stavů. Ukázalo se, že je řada faktorů, které se u jedinců s trombózo u vyskytují častěji, a můžeme je nazývat rizikové. Stále platí Virchowova hypotéza vyslovená před více než 150 lety: příčino u trombózy moho u být změny cévní stěny, krevního toku a chemických látek v krvi přítomných. Dosud veškeré odchylky či stavy, které moho u k trombóze vést, můžeme zařadit do těchto tří kategori í. Rizikové faktory trombózy většino u dělíme na obecné (běžné), klinické (spíše lze mluvit o chorobných stavech, při kterých se trombózy častěji vyskytují (tab. 2), vrozené či získané poruchy plazmatických proteinů [5].

Mezi „obecné“ rizikové faktory trombózy bývá řazen věk nad 45 let (v rozmezí 40– 50 let), obezita, operace, úraz, imobilizace, cestování, těhotenství, šestinedělí, hormonální kontracepce i substituce [6]. Každý tento faktor zvyšuje riziko o 4– 18 % [7].

Je známo, že jedinci s krevní skupino u A, B či AB (ne 0) mají 2krát vyšší riziko DVT oproti osobám s krevní skupino u 0. Tento vliv je pozorován i u arteri álních trombóz. Tento fenomén popsali poprvé Jick et al v roce 1969 [8], když si všimli, že ve skupině jedinců s trombózo u je krevní skupina 0 zasto upena méně, než je v dané populaci. Toto pozorování bylo opakovaně potvrzeno [9– 11].

V so učasnosti je uznáváno vedle velmi vzácné dysfibrinogenemi e 5 genetických rizikových faktorů pro VT (mluvíme o vrozené trombofilii) –  defekt antitrombinu, proteinu C či S (PC, PS), mutace F V Leiden (FVL) a PT G20210A (tab. 3). Přestože asoci ace těchto defektů s VT je jasně prokázána, setkáváme se u jednotlivých defektů s velko u heterogenito u projevů [12]. Toto i nadále vyvolává otázku, zda jso u tyto defekty příčino u, následkem, či ko incidencí VT. Mezi rizikové faktory smíšené (tj. kombinace vrozené dispozice a získaných faktorů) jso u řazeny zvýšené hladiny ko agulačních faktorů, především F VIII [13], fibrinogenu a hyperhomocysteinemi e [14]. Ze získaných rizikových faktorů je nejčastější přítomnost antifosfolipidových protilátek, které však pro svo u obsáhlost ne­jso u předmětem tohoto sdělení.

V evropské populaci je nejčastějším trombofilním defektem Leidenská mutace F V (FVL), v naší zdravé populaci je prevalence asi 7 % [15,16]. Tzv. rezistence na aktivovaný protein C (APCR) byla popsána skupino u prof. Dahlbäcka v roce 1993 [17] a prakticky vzápětí byla identifikovaná příčina většiny APCR (asi 90 %) –  mutace faktoru Vnazvaná F V Leiden [18].

Klinicky se defekt projevuje většino u distální žilní trombózo u (hlavně hluboko u, ale je popsána i povrchová). Riziko trombózy je zvýšené u heterozygotní formy 5– 10krát, u homozygotů 50– 100krát. So učasně je však nižší riziko emboli e plicní. Průměrný věk první manifestace je u heterozygotů 44 let, homozygotů potom 31 let [19– 22]. V našem so uboru nositelů FVL v homozygotní formě máme klinická data od 109 žen (83,21 % ze 131). Dle retrospektivní analýzy anamnézy se trombóza vyskytla u 76 žen (69,72 % z této podskupiny). Průměrný věk první trombózy byl 34,26 let (ve skupině mužů 42,60 let), ale rozsah věku byl od 9 do 82 let [23].

V graviditě a šestinedělí riziko TEN významně sto upá [24– 26]. U nositelek tohoto polymorfizmu je popsáno i zvýšené riziko potratů v II. trimestru gravidity [27] a patologi í v graviditě. Naopak se zdá, že v I. trimestru je tento polymorfizmus výhodo u [28,29].

Stran zvýšeného rizika recidivy trombózy u heterozygotních jedinců se stále vedo u debaty: ně­kte­ré práce vyšší riziko nepotvrzují [30], jiné zvýšené riziko nalézají [31], ale nepovažují je za důvod delšího podávání antiko agulační léčby [32]. Podobně jso u nejednoznačné údaje i u PT G20210A [31– 33].

FVL je „balanční“ polymorfizmus s výhodami pro heterozygoty s to uto mutací, jako např. prokazatelně signifikantně nižší krevní ztráty po porodu [34], snižuje riziko intrakrani álního krvácení. Předpokládá se, že mutace se objevila před 21 000– 34 000 lety, a so učasný výskyt odpovídá ge ografické distribuci [35] podobně jako polymorfizmus PT G20210A [36].

Protrombin G20210A je druhým nejčastějším defektem [37], riziko trombózy se zvyšuje u heterozygotů asi 3krát (3– 11krát). Klinicky se opět projevuje hlavně VT, zvyšuje i riziko PE a komplikací v graviditě [25]. Není rizikovým faktorem u mužů pro infarkt myokardu ani mozkovo u příhodu [26,38– 40].

Prevalence vrozeného defektu anti­trombinu v populaci je udávána mezi 0,05 a 0,2 na 1 000 obyvatel, paci enti jso u většino u heterozygoti s aktivito u AT 40– 50 %. Defekt antitrombinu byl popsán jako první trombofilní defekt v roce 1965 Egebergem [41]. V bývalém Československu popsal první rodinu s defektem antitombinu doc. Hule v roce 1977 [42].

Klinická manifestace defektu anti­trombinu závisí na typu defektu [43]. Nejtěžší postižení bývá u typu I, což je klasický deficit (snížení aktivity i antigenu). Riziko trombózy je nižší u typu II, u kterého jso u přítomny vari antní formy AT. Tento funkční defekt postihuje buď re akční místo, místo vazby he­pa­rinu (po uze u tohoto defektu je popsán výskyt homozygotů), nebo jde o plei otropní defekt. Porucha je primárně sdružena s žilními trombózami, zvyšuje i riziko PE. Jso u známy i trombózy v atypických oblastech. První manifestace se objevují okolo puberty, u žen často v těhotenství a šestinedělí. Asi u 67 % postižených se defekt klinicky projeví mezi 10 a 35 lety věku. Vzhledem ke konzumpci AT při trombotických příhodách je nutné stanovení zopakovat mimo akutní stav [39,43– 46].

Nedostatek proteinu C nebo S zvyšuje riziko trombózy asi 3– 10krát. Klinicky se může projevit již v dětství, setkáváme se s žilními trombózami hlavně dolních končetin, ale moho u se objevit i trombózy v netypických místech (horní končetiny), včetně žil povrchových, ojediněle jso u popsány i tepenné trombózy. I riziko trombózy u proteinu S závisí na typu defektu a opět není rizikový faktor pro arteri ální trombózy. U homozygotních jedinců se v raném dětství může manifestovat jako „purpura fulminans“, která končí často smrtelně. Za příčinu se považují mikrotrombózy kapilár, které poškodí cévní stěnu s následným prokrvácením. U dospělých se moho u objevit kožní nekrózy po kumarinech. I zde je za příčinu považován pokles PC, který má kratší poločas než většina ostatních faktorů na K vitaminu závislých. Opět v důsledku poklesu PC se tvoří mikrotrombózy cév kůže s následno u nekrózo u v těchto místech.

Prevalence mutace PC v populaci je udávána 2/ 1 000 obyvatel, prevalence defektu PS 0,3– 1,3/ 1 000 obyvatel [47– 49].

Zvýšené riziko trombózy představuje i zvýšená hladina ko agulačních faktorů VIII, IX, X, XI. F VIII zvyšuje i riziko recidivy TEN po první trombotické příhodě. F IX nad 129 % zvyšuje 2– 3krát riziko trombózy, riziko je větší u žen než u mužů [13,50– 52]. Byl popsán i rodinný výskyt kombinace zvýšené hladi ny F VIII, IX a XI u 6 rodin s významným zvýšením rizika trombózy [53]. Klinický dopad snížení F XII zůstává stále předmětem diskuze (první paci ent, u kterého byl homozygotní defekt F XII popsán, zemřel na plicní embolii).

Za nejzávažnější rizikové faktory trombózy jso u považovány defekty v homozygotní formě (např. FVL), dále potom kombinace defektů [54]. Ale např. i u závažné kombinace, jako je nedostatek antitrombinu a FVL, závisí riziko trombózy na typu defektu a projevy jso u v rodinách různé [55]. Podobně přítomnost vrozené či smíšené trombofili e a získaného faktoru může riziko trombózy neúměrně navýšit. Jedná se např. o těhotné ženy (včetně šestinedělí) či užívání hormonální léčby [56– 59].

V posledních letech se významně zvyšuje počet prací, které popisují nálezy zejména vrozených faktorů, které by mohly být zařazeny mezi rizikové –  polymorfizmy F XIII, polymorfizmy destičkových glykoproteinů, fibrinogenu, mutace he­pa­rin kofaktor II, trombomodulinu, TFPI a řada dalších. Velká část z nich je i běžně dostupná k vyšetření. Mezi jednoznačně prokázané rizikové faktory však zatím zařazeny ne­jso u. Otázko u tak zůstává, zda má význam je vyšetřovat, a pokud ano, tak které a za jakých situ ací.

Indikace vyšetření trombofilie

Problematice vyšetřování vrozených trombofilních dispozic je v literatuře věnována řada publikací, část z nich se přiklání k indikaci vyšetření, pokud jsou splněna klinická kritéri a, zčásti je vyšetření velmi zpochybňováno [60– 64].

Kdy je vyšetření vrozené trombofili e indikované? Kdo a kdy by měl být vyšetřován? Co vyšetřením nemocný získá? Bude lepší prevence v zátěžových situ acích? Bude déle podávána odpovídající antiko agulační léčba? Pomůže nám vyšetření v případě zvažování indikace hormonální antikoncepce či substituce? Při zvažování těchto otázek je vždy nejdůležitější a na prvním místě řádně odebraná rodinná i osobní anamnéza! Pokud bychom se měli řídit po uze nalezeným laboratorním defektem, můžeme přehlédno ut těch 50 % nemocných, u kterých se dosud žádný defekt neprokázal.

Ovlivní detekce léčebný postup?

Detekce defektu v žádném případě ne ovlivní postup při léčbě akutní VTE příhody [65,66]. Rezistence na hepa­rin u defektů AT je vzácná a můžeme se s ní setkat i u získaných defektů. Pokud řádně překrýváme hepa­rinem zahájení warfarinizace, můžeme se vyhno ut i kumariny indukované nekróze.

Má přítomnost defektu význam pro určení délky (event. síly) trvání antikoagulace? Ani zde se přístup u nositelů běžných rizikových faktorů nebude lišit od ostatních. Délka se vždy bude řídit tíží příhody, tj. klinickým nálezem, souběžnými chorobami či přídatnými rizikovými faktory (budeme jinak postupovat při trombóze po operaci a jinak u tzv. „idiopatické“).

V poslední době se v odborném tisku také opakovaně probírá délka antikoagulační léčby. Většinou se po ukazuje na zvyšující se riziko krvácivých komplikací u osob dlouhodobě antikoagulovaných, které významně převažuje nad rizikem recidivy trombózy [66]. Trvání léčby vždy primárně závisí na riziku recidivy. Delší profylaxe se doporučuje pouze, pokud první příhoda byla život ohrožující, idiopatická nebo je přítomen vysoce rizikový vrozený defekt (včetně kombinací). Opět je ale nutné mít na paměti, že to, že nebyl nalezen defekt, neznamená, že daná osoba nemá zvýšené riziko recidivy TEN. Riziko recidivy trombózy je vyšší u osob s laboratorní trombofilií v případě vysazení warfarinizace po 3 měsících. V případě vysazení po jednom roce nehraje vrozená trombofilie žádnou roli v případě recidivy [67]. Při zvažování délky léčby musíme vždy zohlednit klinický stav (souběžné choroby) včetně cévního vyšetření, komplikace léčby, anamnézu, rizikovost situace, za které TE vznikla (idiopatická?!), aktuální laboratorní výsledky (stanovení D‑dimerů, ProC® Global a další) [66,68,69], nalezené vrozené rizikové faktory a v neposlední řadě spolupráci nemocného. Po jedné trombotické příhodě, byť u nemocného s nalezeným vrozeným rizikovým faktorem, většinou není indikována doživotní antikoagulační léčba. A už vůbec není důvod pro nasazení antikoagulační léčby u bezpříznakových osob, když je diagnostikován vrozený rizikový faktor [70]. Sám vrozený defekt nezvyšuje riziko recidivy trombózy při řádně vedené warfarinizaci [71].

Může nález trombofilního faktoru ovlivnit trom­bo­pro­fy­laxe v zátěžové situaci?

Ano, v tomto případě může nositel defektu z vyšetření jednoznačně profitovat, pokud bude mladší 40– 45 let. Víme ale, že obecné rizikové faktory mají při stratifikaci rizika minimálně stejno u váhu jako vrozené. Vždy musíme zhodnotit rizikové situace (operace, úrazy, imobilizace, těhotenství, dlouhé lety nad 8 hod). Profylaxe se vždy na prvním místě řídí anamnézou a stavem, pro který je indikována. Stanovení defektů může ovlivnit trom­bo­pro­fy­laxi pouze asi do 40 let, potom se profylaxe již běžně podává. Toto ale neplatí pro zdravé děti. Prospektivní studie 143 dětí (věk 1– 14 let) z trombofilních rodin, z nichž 81 (56,6 %) bylo nositeli defektu, ukázala, že přestože se vyskytlo celkem 31 rizikových situ ací (20 ve druhé skupině), nebyla pozorována žádná trombóza v období sledovaných let (průměr 5, rozmezí 1– 8), tj. 395, resp. 296 sledovaných let. Screening trombofilie není u zdravých jedinců do 15 let zdůvodnitelný [72], je ale vhodný v rizikových situacích [73].

Kdo by měl být vyšetřován?

V podstatě je možné říct, že vyšetření je indikováno, pokud jso u přítomny alespoň 2 znaky definující klinickou trombofilii (tab. 1). Vyšetření je vhodné u osoby do asi 45 let (většino u udávané rozmezí 40– 50), hlavně pokud se jedná o tzv. idiopaticko u trombózu nebo o recidivující stavy. Podobně u jedinců jak s arteriální, tak venózní trombózou bez známé jiné choroby v anamnéze, nebo u ženy s trombózou či opakovanými potraty, zejména pokud budo u mít i pozitivní rodinnou anamnézu [74]. Studie prokázaly, že není např. ekonomické vyšetřování F V Leiden u všech žen před nasazením hormonální antikoncepce či v graviditě [75,76]. Vždy je nutné mít na paměti, že sama hormonální antikoncepce je nejčastější rizikový faktor VTE u žen ve fertilním věku [77], podobně jako významně stoupá riziko trombózy v těhotenství a hlavně šestinedělí [78]. Vyšetření je však zdůvodnitelné v případě pozitivní rodinné či osobní anamnézy [79].

Není na místě vyšetřovat bezpříznakové členy rodin především vyššího věku. Pokud už vyšetřovat, tak např. u mladších rodinných příslušníků by vyšetření mělo být vždy cílené a ne celé spektrum trombofilních faktorů, zejména u bezpříznakových jedinců.

Je nutné si také ujasnit, zda vyšetřujeme rodinu, kde jsme nalezli vysoce rizikové faktory (např. FVL v homozygotní formě, defekt antitrombinu I. typu nebo kombinace vrozených faktorů) nebo rodinu s nálezem lehčího rizikového faktoru, jako je např. heterozygotní forma Leidenské mutace F V nebo vari antní protrombin G20210A, kde je riziko tak malé, že vyšetření příbuzných ne odůvodní [38]. Už sama pozitivní rodinná anamnéza by měla kliniky varovat a těmto osobám by měla být věnována v případě nutnosti trom­bo­pro­fy­laxe vyšší pozornost [60].

Jako zbytečné se ukazuje vyšetření vrozených rizikových faktorů u trombóz, které vznikly při nádorovém onemocnění, a uto imunitních onemocněních apod. nebo ve vysokém věku.

Co vyšetřovat?

Při zvažování indikace vyšetření bychom také měli, dle typu trombózy, rozlišovat, které faktory vyšetřit. Tj. např. nedělat celé spektrum rizikových faktorů pro žilní trombózy u jedinců po infarktu myokardu. Studie publikovaná v roce 2003, která testovala 9 protrombotických polymorfizmů u 1 210 osob po prvním MI ve věku < 45 let, nenalezla asociaci s žádným testovaným faktorem. Jednalo se o polymorfizmus G- 455A β-fibrinogenu, F V Leiden, PT20210A, faktor VII G10976A, faktor XIII G185T, PAI 4G/ 5G, glykoproteid GP Ia C807T a GP IIIa C1565T, MTHFR C677T [80].

Práce z poslední doby ukazují na vhodnost identifikace mutace JAK2 (Janus kinase 2) V617F v případě výskytu trombóz v oblasti splanchniku či mozkových. Tato mutace se vyskytuje u chronické myeloproliferativní nemoci a může na ni upozornit i v časném stadiu [81,82].

V neposlední řadě si musíme být vědomi limitací vyšetření a znát řádno u interpretaci výsledků [6]. S výjimkou molekulárně biologických vyšetření jsou testy ovlivněny akutním stavem (např. pokles antitrombinu, zvýšení F VIII, zkrácení PCG), warfarinizací (K- dependentní faktory), těhotenstvím (významný pokles proteinu S).

Závěr

Patogeneze trombózy zahrnuje řadu vrozených a získaných faktorů. Incidence trombózy i u nositelů známých vrozených defektů je velmi variabilní a řada z nich nikdy trombózu neměla a mít nebude. Jiní naopak mají těžké trombotické příhody již v mladém věku. Potvrzuje to multifaktori ální patogenezi trombózy a vzájemného ovlivňování řady získaných a vrozených faktorů (interakce genové, geny a prostředí, ovlivnění věkem). Vyšetření vrozených či smíšených rizikových faktorů by mělo být prováděno pouze u mladších jedinců, kteří splňují minimálně dvě kritéria klinické trombofilie. Neměli bychom zapomínat, že už sama anamnéza trombotických příhod je varováním a indikací k důslednější prevenci v zátěžových situacích i tehdy, kdy o žádném vrozeném defektu nevíme [60]. V případě vyšetření musíme mít zcela jasno v tom, jak případná přítomnost trombofilních defektů ovlivní léčbu či profylaxi u nositelů [83]. Neměli bychom provádět vyšetření pro vyšetření, kdy závěrem je pouze sdělení, že polymorfizmus/ mutace je či není přítomen/ na, a v podstatě není jasné, proč vyšetření bylo děláno.

V každém případě je nezbytné poskytno ut pacientům řádnou informaci o typu defektu, o rizicích, o možné prevenci/ profylaxi. I u bezpříznakových „pacientů“ (jedná se o zdravé jedince) bychom si vždy měli najít čas a nálezy řádně vysvětlit a informovat je o daném defektu, neměli bychom je bezpředmětně vystrašit.

MUDr. Miloslava Matýšková, CSc.
www.fnbrno.cz
e-mail: mmatys@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 16. 4. 2009