Méně časté indikace k ortotopické transplantaci jater

Uncommon indications for orthotopic liver transplantation

As of 13^th August 2013, 1,000 liver transplants have been carried out at the Institute for Clinical and Experimental Medicine (IKEM) in Prague of which in 84 (8.4%) cases for an uncommon diagnosis. Indicating the process in these cases is more difficult than in conventional diagnoses, because there is insufficient experience and the results are evaluated on small samples of patients.

Methods:
A retrospective review of a group of patients with less frequent diagnoses who underwent orthotopic liver transplantation in IKEM. For selected diagnoses, we assessed the cumulative survival of patients and grafts.

Results:
The most frequent diagnoses were polycystic liver disease, Budd-Chiari syndrome and epithelioid hemangioendothelioma. Annual cumulative survival reached 87%, 82%, 100%; five-year survival was 87%, 72% and 100%. In the group of six subjects transplanted for metastatic neuroendocrine tumours in the liver two patients died.

Conclusion:
In the indicated cases, orthotopic liver transplantation brings excellent results in the group of uncommon diagnoses. Patients with metastases of neuroendocrine tumours in the liver represent a borderline indication. Orthotopic liver transplantation can be a good solution for some rare conditions. To succeed it is essential to carry out a careful pre-transplantation evaluation and examination. We have to always consider the possibility of a conservative treatment.

Key words:
liver transplantation – uncommon indications – patient and graft survival

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted:
20. 8. 2013

Accepted:
23. 9. 2013

Autoři: H. Gottfriedová ¹; P. Trunečka ²; L. Janečková ¹; V. Lánská ³; J. Špičák ¹
Působiště autorů: Klinika hepatogastroenterologie, IKEM, Praha ¹; Transplantcentrum, IKEM, Praha ²; Oddělení lékařské statistiky, IKEM, Praha ³
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2013; 67(5): 421-425
Kategorie: Hepatologie: původní práce

Souhrn

K 13. 8. 2013 bylo v Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM) v Praze provedeno celkem 1 000 transplantací jater, z toho v 84 (8,4 %) případech pro méně časté diagnózy. Indikační proces je v těchto případech náročnější než u běžných diagnóz, protože chybí dostatečná zkušenost a výsledky jsou hodnoceny na malých souborech nemocných.

Metody:
Retrospektivní zhodnocení souboru nemocných s méně častými diagnózami, kteří podstoupili v IKEM transplantaci jater. U vybraných diagnóz jsme hodnotili kumulativní přežívání pacientů a štěpů.

Výsledky:
Nejčastěji byly zastoupeny polycystická nemoc jater, Budd-Chiariho syndrom a epiteloidní hemangioendoteliom. Jednoleté kumulativní přežívání pacientů bylo 87 %, 82 % a 100 %, pětileté 87 %, 72 % a 100 %. Ve skupině šesti jedinců transplantovaných pro metastázy neuroendokrinních tumorů v játrech zemřeli dva nemocní.

Závěr:
Ortotopická transplantace jater přináší v indikovaných případech dobré výsledky i ve skupině méně častých diagnóz. Nemocní s metastázami neuroendokrinních tumorů v játrech představují velmi hraniční indikaci. Ortotopická transplantace jater může být dobrým řešením i pro některá vzácná onemocnění. Předpokladem úspěchu je správná předtransplantační rozvaha a pečlivé vyšetření. Vždy je nutno zvážit i možnost konzervativní léčby.

Key words:
transplantace jater – méně časté indikace – přežívání pacientů a štěpů

Ortotopická transplantace jater (OTJ) představuje léčebnou metodu pro celou řadu jaterních onemocnění. Základní indikací je selhání jater při akutním nebo chronickém jaterním onemocnění, nádory jater a poruchy metabolizmu vázané na játra [1]. Vhodnou indikací k OTJ mohou být i méně častá nebo vzácná onemocnění jater. Méně časté diagnózy se vyskytují přibližně v 1 % případů, vzácné diagnózy mohou „být viděny jednou za život“. Úvahy o transplantaci jater v těchto případech vyžadují hlubší znalosti a zkušenosti. Vždy je třeba zvážit možnosti konzervativní léčby. S indikacemi nejsou velké zkušenosti – chybějí velké observační studie, zkušenost je založena na malých souborech jedinců nebo v případě vzácných onemocnění na jednotlivých kazuistických sděleních [2]. Rozhodovací proces je často intuitivní a v menších transplantačních centrech obtížný. Vzácné indikace pak činí potíže při rozhodování i ve velkých transplantačních centrech a indikace může být v řadě případů kontroverzní. Indikací k OTJ může být nejen dysfunkce jater, ale i život ohrožující komplikace jaterního onemocnění při jinak dobré funkci jater.

U příležitosti tisící transplantace jater provedené v našem transplantačním centru jsme retrospektivně hodnotili zastoupení méně častých diagnóz. Některé z nich stručně zmiňujeme. Budd-Chiariho syndrom, trombóza jaterních žil – může vyvolat akutní jaterní selhání nebo postupně progredující selhání funkce jater. Epiteloidní hemangioendoteliom jater (EHE) je vzácným nádorem jater s nejistým biologickým chováním. Projevuje se většinou bolestmi v pravém podžebří, často bývá náhodným nálezem při vyšetření zobrazovacími metodami. Charakteristické je mnohočetné ložiskové postižení jater, může vytvářet lokální i vzdálené metastázy, nejčastěji do plic. Nález metastatického procesu není kontraindikací k transplantační léčbě a prognóza po OTJ je i v případě metastáz příznivá [3,4]. Polycystóza jater je charakteristická mnohočetným výskytem cyst v játrech, typické pro autozomálně dominantní typ je současné postižení ledvin [5]. Většinou nevede k jaterní insuficienci. Indikací k OTJ je vyjádřený mechanický syndrom, komplikace malnutrice vyplývající z často extrémní hepatomegalie a recidivující infekce cyst v játrech. Metastázy dobře diferencovaných neuroendokrinních nádorů (NET) patří ke vzácným a hraničním indikacím. Pětileté přežívání bez recidivy nádoru je popisováno ve 20–37 % [6]. Transplantace ulevuje od nepříjemných symptomů NET. Rekurence je běžná, zřetelně horší prognózu mají nemocní s primárním ložiskem NET v pankreatu [6,7] a špatně diferencovaným tumorem. Adenom a hemangiom jater jsou indikovány v případech, kdy jsou symptomatické (mechanický syndrom, krvácení) a není možné je resekovat. Indikací k OTJ může být i neresekabilní hepatocelulární karcinom ve zdravých játrech (HCC). Pacienti bez makrovaskulární invaze a postižení lymfatických uzlin nebo pacienti více než 12 měsíců po předchozí resekci jater pro HCC mají pětileté přežívání 59 %. Na rozdíl od HCC v terénu cirhózy není velikost tumoru rozhodující pro další prognózu [7,8].

Soubor

Od dubna 1995 do 13. srpna 2013 bylo v IKEM provedeno celkem 1 000 transplantací jater u 950 příjemců. Osmdesát čtyři (8,4 %) jedinců nad 15 let bylo indikováno pro méně častá onemocnění: polycystóza jater 32×, Budd-Chiariho syndrom 11×, epiteloidní hemangioendoteliom 12×, metastázy neuroendokrinních nádorů v játrech 6×, kongenitální jaterní fibróza 6×, Caroliho nemoc 5×, HCC ve zdravých játrech 2×, neurologická forma Wilsonovy choroby 2×. Cystická fibróza, Bylerova choroba, kong. cholangiogenní dysplazie, primární hyperoxalurie 1. typu, erytropoetická porfyrie, familiární amyloidová polyneuropatie, glykogenóza typu 1b a Rendu-Oslerova choroba byly zastoupeny 1×.

Podrobněji jsme analyzovali skupiny příjemců s polycystózou jater, Budd-Chiariho syndromem, epiteloidním hemangioendoteliomem a metastázami neuroendokrinních nádorů. Charakteristiku těchto souborů obsahuje tab. 1.

Charakteristika souboru.
Tab. 1. Baseline patient characteristics. — **Tab. 1. Charakteristika souboru. Tab. 1. Baseline patient characteristics.**

Nejvíce jedinců (32) bylo zastoupeno ve skupině polycystóz, významně převažovaly ženy. Z celkového počtu 32 byla u 13 provedena kombinovaná transplantace jater a ledviny a u 19 izolovaná transplantace jater (tři z nich podstoupili transplantaci ledviny před OTJ). Indikací k OTJ byl mechanický syndrom u 24, recidivující infekce cyst u osmi jedinců.

Dvanáct jedinců s EHE mělo mnohočetné postižení obou laloků, u dvou se jednalo o těžké difuzní postižení obou laloků s dysfunkcí jater. Průměrné MELD skóre souboru bylo 9,5. U poloviny nemocných byly přítomny mnohočetné metastázy v plicích již před OTJ.

Příčinou Budd-Chiariho syndromu (11 jedinců) byla u sedmi polycytemia vera, u dvou hormonální antikoncepce a u dvou hemokoagulační porucha. Tato skupina měla nejnižší věkový průměr a nejvyšší MELD skóre.

Jedinci s metastázami NET byli čtyři ženy a dva muži. V pěti případech se jednalo o neuroendokrinní karcinom typu karcinoidu a v jednom případě o maligní inzulinom.

Metodika

Retrospektivní zhodnocení souborů nemocných transplantovaných pro méně častá onemocnění jater. Ke statistickému zpracování jsme použili základní statistické charakteristiky (průměr, směrodatná odchylka, minimální a maximální hodnoty). Kumulativní přežívání bylo hodnoceno metodou dle Kaplana-Meiera a shoda křivek testována pomocí Log-rank testu.

Výsledky

Přežívání pacientů i štěpů po OTJ u jednotlivých diagnóz obsahuje tab. 2. Skupinu s NET jsme pro velmi nízký počet jedinců nehodnotili a sedmileté přežívání jsme ze stejných důvodů hodnotili pouze ve skupině polycystóz.

Přežívání pacientů a štěpů po ortotopické transplantaci jater u jednotlivých diagnóz.
Tab. 2. Survival of patients and grafts after orthotopic liver transplantation in different diagnoses. — Tab. 2. Přežívání pacientů a štěpů po ortotopické transplantaci jater u jednotlivých diagnóz. Tab. 2. Survival of patients and grafts after orthotopic liver transplantation in different diagnoses.

Jednoleté přežívání pacientů se u všech uvedených diagnóz pohybovalo mezi 80 a 100 %, u štěpů mezi 66 a 92 %. Pět let po OTJ přežívá 87 % nemocných pro polycystózu, 72 % nemocných pro Budd-Chiariho syndrom a 100 % jedinců transplantovaných pro hemangioendoteliom. Graf 1 ukazuje křivku přežívání příjemců i štěpů pro nejpočetněji zastoupenou skupinu polycystóz.

Křivka přežívání pacientů a štěpů s polycystózou jater (Kaplan-Meier).
Graph 1. Survival curve of patients and grafts with polycystic liver disease (Kaplan-Meier). — **Graf 1. Křivka přežívání pacientů a štěpů s polycystózou jater (Kaplan-Meier). Graph 1. Survival curve of patients and grafts with polycystic liver disease (Kaplan-Meier).**

V této skupině zemřelo pět (15 %) nemocných, čtyři v průběhu prvního roku po OTJ, jedna žena šestý rok po OTJ. Příčiny úmrtí byly infekční komplikace ve třech případech, v jednom případě ruptura hrudní aorty, v jednom případě maligní nádor.

Ve skupině EHE nezemřel nikdo, jeden muž se 12. den po OTJ podrobil retransplantaci pro afunkci štěpu. Nejdelší sledování pro tuto diagnózu je 16 let a 10 měsíců. U žádného pacienta zatím nedošlo k prokázané recidivě nádoru ani k progresi plicních metastáz.

Příjemci s Budd-Chiariho syndromem měli komplikovanější průběh. V této skupině čtyři zemřeli, dva jedinci byli retransplantováni a stav jednoho z nich si vyžádal druhou retransplantaci.

Z šesti jedinců transplantovaných pro metastázy NET v játrech zemřeli dva na progresi základního onemocnění. U obou se jednalo o velmi pokročilá onemocnění – maligní karcinoid a maligní inzulinom. Grafy 2 a 3 srovnávají křivky přežívání pacientů a štěpů pro biliární, etylické cirhózy a polycystózy.

Křivka přežívání pacientů s různými diagnózami (Kaplan-Meier) – biliární cirhóza n = 186, etylická cirhóza n = 228, polycystóza n= 32.
Graph 2. Survival curve of patients with different diagnoses (Kaplan-Meier) – biliary cirrhosis n = 186, ethylic cirrhosis n = 228, polycystic liver disease n = 32. — Graf 2. Křivka přežívání pacientů s různými diagnózami (Kaplan-Meier) – biliární cirhóza n = 186, etylická cirhóza n = 228, polycystóza n= 32. Graph 2. Survival curve of patients with different diagnoses (Kaplan-Meier) – biliary cirrhosis n = 186, ethylic cirrhosis n = 228, polycystic liver disease n = 32.

Křivka přežívání štěpů u různých diagnóz (Kaplan-Meier) – biliární cirhóza n = 186, etylická cirhóza n = 228, polycystóza n = 32.
Graph 3. Survival curve of grafts in different diagnoses (Kaplan-Meier) – biliary cirrhosis n = 186, ethylic cirrhosis n = 228, polycystic liver disease n = 32. — Graf 3. Křivka přežívání štěpů u různých diagnóz (Kaplan-Meier) – biliární cirhóza n = 186, etylická cirhóza n = 228, polycystóza n = 32. Graph 3. Survival curve of grafts in different diagnoses (Kaplan-Meier) – biliary cirrhosis n = 186, ethylic cirrhosis n = 228, polycystic liver disease n = 32.

Diskuze

Hodnocení výsledků transplantace jater pro méně častá jaterní onemocnění je složitější pro malé počty jedinců. Nejpočetněji zastoupenou diagnózou v našem souboru je skupina polycystóz. Tato skupina dosahuje vysokého přežívání jedinců pět let (86 %) i sedm let (79 %) po OTJ, přežívání štěpů jen o málo nižší. Hodnocení v časovém období počínaje sedm let po OTJ a dále je zatíženo vyšší chybou pro menší počet jedinců, ale podle tvaru křivky je přežívání jedinců i štěpů až do desátého roku 75–80 %. Nejčastější indikací k OTJ u polycystóz v našem souboru byl mechanický syndrom, následně pak recidivující infekce cyst. Úspěšně provedená transplantace jater představuje pro nemocné velkou úlevu od těchto symptomů [9].

Křivky přežívání pro polycystózy se statisticky významně neliší od křivek pro biliární a etylické cirhózy (grafy 2 a 3). Z odhadnutých křivek ale vyplývá, že se křivky polycystóz v prvních sedmi letech po OTJ spíše přibližují ke křivce etylických cirhóz. Nutno vzít do úvahy, že výsledný průběh křivek je ovlivněn nižším počtem jedinců ve skupině polycystóz.

Vynikající přežívání mají nemocní s epiteloidním hemangioendoteliomem. U poloviny jedinců byly již před OTJ zjištěny metastázy v plicích, u žádného z nich však zatím nedošlo k progresi plicního nálezu. Ve sledování máme jednu pacientku po OTJ v roce 1998, která měla mnohočetné metastázy v plicích, tento nález je již 15 let stabilní, nedošlo k progresi onemocnění a pacientce se dobře daří. Tato pozorování jsou v souladu s literárními údaji – největší studie v Evropě s 59 pacienty, z nichž 10 % mělo i mimojaterní postižení, neprokázala rozdílné přežívání při srovnání se skupinou bez metastáz [3].

Zvláštní komentář je třeba zmínit ke skupině s NET. Z celkem šesti pacientů přežívají bez recidivy nádoru čtyři jedinci, nejdelší přežívání je 3,5 roku. Zemřeli dva příjemci. U obou se jednalo o velmi pokročilé onemocnění. Pokročilost obou onemocnění nebyla zjištěna ani pečlivým předtransplantačním vyšetřením a screeningem, ale byla zjištěna až peroperačně. Snaha chirurgů tuto situaci řešit vyústila v rozsáhlý chirurgický výkon. Pacientka s maligním inzulinomem zemřela tři roky a osm měsíců po OTJ a s výjimkou posledního měsíce měla velmi dobrou kvalitou života (před OTJ byla odkázána na nepřetržitou intravenózní léčbu glukózou pro těžké hypoglykemie). Pacientka s karcinoidem zemřela 14 měsíců po OTJ.

Jedná se o hraniční indikaci a ani pečlivé vyšetření nemusí odhalit přesný rozsah nálezu. Na druhé straně OTJ úspěšně odstranila symptomatologii vyplývající z NET a pacientce s inzulinomem umožnila téměř čtyři roky plnohodnotného života.

Zcela výjimečnou indikací je HCC ve zdravých játrech. Jak již bylo zmíněno, za určitých podmínek tito jedinci přežívají pět let po OTJ v 59 % [8]. Ve sledování máme dva jedince, jeden z nich podstoupil OTJ před dvěma lety pro fibrolamelární formu HCC a zatím je bez recidivy onemocnění, další podstoupil OTJ v červnu 2013.

Závěr

OTJ nabízí dobré výsledky v indikacích pro polycystickou nemoc jater, epiteloidní hemangioendoteliom, ale i pro některá vzácná onemocnění.

Transplantace jater pro metastázy neuroendokrinních nádorů je spornou indikací. Ulevuje od doprovodných symptomů, ale progrese nebo rekurence základního onemocnění je častá.

Úvaha o indikaci u méně častých diagnóz je obtížná a vyžaduje zkušenost, rozvahu a konsenzus indikační skupiny.

Klíčem k dosažení dobrých výsledků je precizní předtransplantační diagnostika klinická, zobrazovací i morfologická.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 20. 8. 2013

Přijato: 23. 9. 2013

MUDr. Halima Gottfriedová, CSc.

Klinika hepatogastroenterologie, IKEM

Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4

halima.gottfriedova@ikem.cz

Zdroje

1. Trunečka P, Vítko Š, Adamec M et al. Výsledky programu transplantace jater v IKEM za 10 let trvání. Folia Gastroenterol Hepatol 2005; 3 (Suppl 1): 13–21.

2. Keeffe EB. Selection of patients for liver transplantation. In: Maddrey WC, Sorrell MF, Schiff ER (eds). Transplantation of the liver. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2001: 5–34.

3. Lerut JP,Orlando G, Sempoux C et al. Hepatic haemangioendothelioma in adults: excellent outcome following liver transplantation. Transpl Int 2004; 17(4): 202–207.

4. Agrawal N, Parajuli S, Zhao P et al. Liver transplantation in the management of hepatic epithelioid hemangioendothelioma: a single-center experience and review of the literature. Transplant Proc 2011; 43(7): 2647–2650.

5. Everson GT. Polycystic liver disease. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2008; 4(3): 179–181.

6. Sutcliffe R, Maguire D, Ramage J et al. Management of neuroendocrine liver metastases. Am J Surg 2004; 187(1): 39–46.

7. Gores GJ, Heimbach JK, Rosen CB. Liver transplantation for non-hepatocellular carcinoma malignancies. Liver Transpl 2010; 16 (10 Suppl 2): S22–S25.

8. Mergental H, Adam R, Ericzon BG et al. Liver transplantation for unresectable hepatocellular carcinoma in normal livers. J Hepatol 2012; 57(2): 297–305.

9. Kirchner GI, Rifai K, Cantz T. Outcome and quality of life in patients with polycystic liver disease after liver or combined liver-kidney transplantation. Liver Transpl 2006; 12(8): 1268–1277.